点评 | 高绍荣（中国科学院院士）、Andrew R. Marks（美国国家科学院院士）、Jurgen Hescheler（德国科隆大学）、付向东（西湖大学）、裴端卿（西湖大学）、周斌（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）
相传在古希腊神话中，命运之神莫伊赖（Moirai）三姐妹分别掌控生命的编织、测量与终结：克洛托（Clotho）编织生命之线，拉克西斯（Lachesis）测量其长度，而阿特洛波斯（Atropos）则负责用剪刀终结这条生命之线。阿特洛波斯手中的冰冷剪刀，象征着生命的不可逆转。然而，人类对延续生命的追求从未停止。从古代炼金术士的长生灵药到现代科学的抗衰研究，人们始终尝试打破命运的桎梏。自 20 世纪 60 年代，细胞生物学家 Hayflick 提出“细胞增殖极限”理论以来，衰老细胞一直被认为处于“不可逆的周期阻滞”状态：一旦陷入这一状态，便如同被困于“时间牢狱”，不断走向衰老。衰老细胞通常伴随多种细胞因子表达的上调和细胞分泌能力的增强（衰老相关分泌表型，SASP），这一过程加剧了慢性炎症和组织功能退化。因此，细胞衰老被视为推动机体衰老和衰老相关疾病的重要驱动力。靶向衰老细胞被认为是可行的抗衰老策略，主要包括清除衰老细胞的Senolytics疗法和抑制SASP的Senomorphics疗法。尽管这些策略在延缓衰老和相关疾病方面具有一定疗效，但仍存在不可规避的局限性。例如，在衰老细胞数量较多时，Senolytics 可能导致组织损伤，而 Senomorphics 虽能抑制炎症，却可能削弱免疫监视功能。在此背景下，Altos Labs提出了通过“部分重编程”对衰老细胞进行干预的策略，这一方法展现出将衰老细胞回溯至更早期状态的潜能，但也存在改变细胞特性、效率低下与安全性等不确定因素。因此，开发安全且高效的逆转衰老策略成为克服现有方法局限性的关键方向。2025年1月15日，河南省科学院首席科学家、中科院生物物理所研究员姬广聚带领团队在Cell Metabolism发表了题为 Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells 的研究长文，从科学层面证明了细胞衰老可以被逆转的可能性，并提出了创新性的“Senoreverse”逆转衰老策略。传统观点一般认为，细胞衰老是一种不可逆的状态，与“细胞增殖极限”密切相关。然而，研究团队通过深入研究发现，衰老的关键并不在于细胞自然达到了增殖极限，而是由于氧化应激、DNA损伤等多种压力，促使细胞提前进入增殖阻滞状态，导致组织功能衰退和衰老加速。通过解除这些压力诱导的周期阻滞，研究团队成功使衰老细胞重新启动增殖能力，最大可能地接近其自然增殖极限。实验结果表明，这一过程不仅可以恢复组织功能，还能显著逆转衰老进程。“Senoreverse”策略的提出，为抗衰老疗法开辟了新的研究方向。![]()
图 1. Exosomal miR-302b 递送解除细胞周期阻滞逆转衰老。丨图源：Bi et al., Cell Metabolism, 2025
1. hESC-Exos 重塑衰老细胞的增殖能力，实现单细胞水平的“返老还童”该研究首先在体外使用胚胎干细胞来源的外泌体（hESC-Exos）对处于高传代（PDL50）的衰老 IMR-90 成纤维细胞进行干预，结果显示其衰老标志（如 SA-β-gal、CDKN1A、CDKN2A 等）显著下降，而增殖相关指标（Ki67 表达、S 期细胞比例）明显上调，证明 hESC-Exos 能够有效逆转衰老细胞的表型。RNA-seq 进一步证实，hESC-Exos 可下调多种衰老与 SASP 相关基因，同时上调细胞增殖通路相关基因。为了更直观地评估单细胞水平上衰老细胞的增殖变化，研究团队利用带有 p21-YFP 报告基因的细胞构建了可视化衰老模型。hESC-Exos 处理不仅降低了衰老标志物 p21-YFP 的表达，还恢复了增殖标志物 Ki67 的水平；实时成像也捕捉到衰老细胞重新进入增殖周期的过程。随后，单细胞转录组测序（scRN-seq）结果显示，hESC-Exos 干预组中处于增殖活跃状态（S 期）的细胞比例增加，并且“衰老亚群”减少、“年轻亚群”增多，证明 hESC-Exos 能够在单细胞分辨率下逆转衰老细胞的增殖阻滞。2. hESC-Exos 重塑老龄小鼠“衰老细胞增殖潜能，实现多维度“返老还童”研究团队在自然衰老小鼠模型中系统评估了 hESC-Exos 的逆转衰老作用与安全性。结果显示，hESC-Exos 不仅显著延长了老龄小鼠的平均及最高寿命，同时改善外貌（毛发灰白稀疏等）及机能（跑轮、握力、水迷宫等）等多项衰老表型；血清中促炎因子水平显著下降，组织中衰老细胞标记（SA-β-gal、γ-H2AX）减少，染色质稳定性标记（H3K9me3）上调，组织退变程度得到明显改善。scRNA-seq结果显示 hESC-Exos 在肝脏和皮肤中均能重塑细胞亚群构成，恢复衰老细胞的增殖能力。值得关注的是，hESC-Exos干预后，在衰老组织中高表达的细胞周期阻滞基因（Cdkn1a、Ccng2）显著下调，同时增殖相关基因（Mki67、Pcna 等）显著上调。综上所述，hESC-Exos 可在体内多维度逆转衰老表型，通过抑制关键细胞周期阻滞因子实现对衰老细胞的“返老还童”。3. miR-302b 靶向细胞周期检查点，逆转细胞衰老并改善老龄小鼠表型研究通过深度测序和分析发现，hESC-Exos 中富含 miR-302b，能够精准靶向抑制细胞周期关键抑制因子 Cdkn1a 和 Ccng2，从而在体外恢复衰老细胞的增殖能力。将 miR-302b 递送至衰老小鼠后，研究团队观察到小鼠脱落的毛发得以重新生长，同时体能、学习记忆等功能显著改善，慢性炎症水平降低，组织中衰老细胞的堆积明显减少。此外，基因组稳定性也得到提升，表现为 H3K9me3 水平上调和 γ-H2AX 表达下调。进一步检测显示，小鼠肝脏、皮肤及大脑中 miR-302b 水平显著升高，同时 Cdkn1a 和 Ccng2 表达受到强效抑制。这表明 miR-302b 能有效解除衰老细胞的增殖阻滞，实现“返老还童”。4. 长期递送 miR-302b 有效逆转衰老且并未引发安全问题本研究围绕 miR-302b 的长期递送及其在衰老进程中的作用展开，揭示了其显著的逆转衰老效果及安全性。在衰老小鼠模型中，持续递送 miR-302b 不仅显著减缓了衰老引起的体重下降，还延长了中位寿命和最高寿命，显著降低了死亡风险。同时，miR-302b 处理组的小鼠外观衰老特征（如毛发稀疏、脊柱弯曲）明显改善，体能和学习记忆能力显著提升，而未观察到肿瘤发生率或疾病负担的增加。病理解剖进一步证实，miR-302b 可有效缓解多器官的衰老病变，恢复组织增殖潜能，并减少炎症损伤。RNA-seq 分析显示，miR-302b 能重塑衰老组织的基因表达模式，尤其在增殖相关基因的激活和慢性炎症的抑制方面表现突出，从多层面实现“返老还童”。综合来看，长期递送 miR-302b 能够显著延长寿命、改善衰老表型，同时未提升肿瘤和其他疾病的发生率。综上所述，本研究首次提出了“Senoreverse”策略，在不改变衰老细胞固有属性的前提下，通过帮助其摆脱“时间枷锁”、重启增殖周期，实现了细胞和机体的衰老逆转。在这一创新性策略的指导下，研究团队从 hESC-Exos 中成功筛选并验证了 miR-302b 作为候选“Senoreverse”核酸药物的有效性和安全性。miR-302b 能够精准解除衰老细胞的增殖停滞，显著延长动物寿命，改善衰老表型，并有效降低慢性炎症，同时未引发安全隐患。这一研究不仅从理论和实践层面验证了“Senoreverse”策略的可行性，还为衰老相关疾病的治疗提供了全新的方向和解决方案。值得一提的是，2024 年 miRNA 研究因其在基因表达调控中的核心作用而获得诺贝尔生理和医学奖，这一成果再次印证了小分子核酸在精准医疗与抗衰老领域的巨大潜力。或许在不远的将来，人类将真正掌控生命的节奏，从阿特洛波斯手中接过象征终结的剪刀，为生命之线延续出更加辉煌的未来篇章。中国科学院生物物理研究所特别研究助理（博士后）毕友坤和源生生物科技有限责任公司乔新龙为本文的共同第一作者。河南省科学院首席科学家和中国科学院生物物理研究所研究员姬广聚、中国科学院生物物理研究所研究员薛愿超、上海中医药大学博鳌国际医院教授吴红金为本文的通讯作者。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.11.013本研究创新性地提出了“Senoreverse”逆转衰老策略，通过解除衰老细胞的周期阻滞，实现细胞增殖能力的恢复，开创了抗衰老领域的新方向。相比传统的“Senolytic”和“Senomorphic”策略，“Senoreverse”通过保留衰老细胞而非清除，显著降低了可能的组织损伤或免疫功能削弱风险，展现出更大的临床转化潜力。研究严谨地从体外到体内验证了miR-302b的功能，特别是综合利用多种手段分析揭示了其靶向细胞周期抑制因子的分子机制。长期实验数据表明，miR-302b不仅显著延长小鼠寿命，还在24个月的观察期内保持较高安全性。这为其作为抗衰老核酸药物奠定了坚实基础。未来研究可进一步探索miR-302b在非增殖细胞（如神经元）中的作用，及其是否通过表观遗传调控等间接增强细胞功能。此外，与其他抗衰老因子的联合应用亦值得关注，以提升多器官修复能力。综上，“Senoreverse”策略为衰老相关疾病的干预提供了革命性思路，同时为核酸药物的研发和应用开辟了新领域，具有重要的学术价值和临床前景。Andrew R. Marks（美国国家科学院院士，哥伦比亚大学生理学与细胞生物物理系主任）This groundbreaking study introduces the innovative "Senoreverse" strategy, which reverses proliferative arrest in senescent cells without altering their intrinsic properties. Unlike traditional approaches such as senescent cell clearance or SASP suppression, "Senoreverse" mitigates the risks of tissue damage and immune suppression, addressing critical limitations in current anti-aging therapies.The identification of miR-302b as a therapeutic candidate is particularly remarkable. By targeting key cell cycle inhibitors Cdkn1a and Ccng2, miR-302b restores proliferative capacity in senescent cells, significantly extending lifespan and improving physiological function in aging mice. The study’s use of advanced techniques such as Ago2 Clip-seq and single-cell RNA sequencing provides deep insights into the mechanisms underlying senescence reversal, while long-term safety assessments confirm miR-302b’s non-tumorigenic profile.This research redefines the paradigm of irreversible cellular senescence and represents a milestone in aging science. The innovative findings pave the way for nucleic acid-based therapies and offer a promising direction for combating aging and age-related diseases.Jurgen Hescheler（德国科隆大学神经生理研究所所长，德国干细胞研究协会发起人和主席）The study, "Exosomal miR-302b rejuvenates aging mice by reversing the proliferative arrest of senescent cells" presented by the excellent research group around Prof. Guangju Ji represents a groundbreaking advancement in the fields of aging and regenerative medicine. It introduces miR-302b delivered via human embryonic stem cell-derived exosomes (hESC-Exos) as a transformative therapeutic approach to address cellular senescence, a hallmark of aging. Hence, it represents a monumental step forward in our understanding of aging and cellular rejuvenation. By elucidating the mechanisms of miR-302b-mediated senescence reversal and demonstrating its systemic benefits, the authors have laid the groundwork for a new paradigm in aging intervention. Their innovative use of miR-302b aligns with the groundbreaking discoveries in RNA-based therapies that were recognized with the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024, emphasizing the transformative potential of miRNA in addressing complex biological challenges. This work exemplifies the spirit of the Nobel-winning research, highlighting how targeted molecular interventions can revolutionize healthcare and improve quality of life for aging populations.Societal Implications: The societal impact of this research is profound. Aging populations globally face increased healthcare demands, and therapies that extend health span, as demonstrated here, have the potential to transform geriatric care. By improving physical and cognitive functions, reducing chronic inflammation, and mitigating signs of aging, the proposed intervention could alleviate the burden of age-related diseases, aligning with the focus on healthy aging in regenerative medicine (Campisi et al., 2019). This study provides a strong foundation for developing miR-302b-based therapeutic interventions to combat age-related diseases and enhance healthspan. By leveraging hESC-derived exosomes as a delivery system, the findings pave the way for clinical trials targeting senescence-related conditions such as frailty, chronic inflammation, and neurodegenerative disorders, with the potential to revolutionize geriatric medicine.Future Directions: Several avenues for further research arise from this work: (i) Understanding miR-302b biodistribution and metabolism will aid in optimizing therapeutic regimens, (ii) Investigating its role in non-proliferative tissues and in conditions like neurodegeneration or cardiovascular diseases could broaden its clinical utility as well as (iii) Evaluating safety in genetically predisposed models will be crucial for clinical translation.Conclusion: This study represents a monumental step forward in our understanding of aging and cellular rejuvenation. By elucidating the mechanisms of miR-302b-mediated senescence reversal and demonstrating its systemic benefits, the authors have laid the groundwork for a new paradigm in aging intervention. Their work is not only a testament to scientific innovation but also a beacon of hope for addressing the challenges of aging in an increasingly elderly population.付向东（西湖大学生命科学院RNA生物学与再生医学讲席教授）本研究提出了突破传统认知的“Senoreverse”策略，通过外泌体递送miR-302b逆转衰老细胞的增殖停滞，挑战了细胞周期阻滞不可逆的经典观点。作者利用单细胞转录组学和Clip-seq技术，深入揭示了miR-302b通过靶向Cdkn1a和Ccng2调控细胞周期的分子机制，展现了其恢复衰老细胞功能的潜力。特别值得关注的是，miR-302b在显著延长小鼠寿命的同时，并未增加肿瘤负担，进一步凸显了其临床应用的安全性和可行性。研究同时表明，miR-302b可能通过调控表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）间接改善细胞功能，这为未来的深入探索提供了理论依据。未来工作可进一步拓展miR-302b在非增殖细胞（如神经元、心肌细胞）中的作用研究，探索其是否能通过修复衰老过程中损伤的细胞功能，为神经退行性疾病等衰老相关疾病提供全新治疗策略。总体而言，“Senoreverse”策略不仅开辟了抗衰老治疗的新路径，也为RNA生物学在再生医学中的应用提供了重要支持，为衰老相关疾病的精准干预带来了新的希望。裴端卿（西湖大学讲席教授，中国科学院广州生物医药与健康研究院）本研究通过提出“Senoreverse”策略，首次验证了衰老细胞增殖能力的可逆性，颠覆了传统认为细胞周期阻滞不可逆的理论。研究系统揭示了miR-302b在调控细胞周期中的关键作用，为细胞命运可塑性提供了新的实验支持，并在理论和实践上为抗衰老治疗奠定了基础。相比传统的“Senolytic”和“Senomorphic”策略，“Senoreverse”以恢复衰老细胞功能为核心，避免了清除细胞带来的组织损伤和免疫抑制问题，展现出更温和且可持续的干预优势。通过从细胞模型到动物模型的多层验证，研究严谨地证明了miR-302b的逆转衰老效果，并通过单细胞测序技术揭示其分子机制。尤其值得一提的是，长期递送miR-302b的实验显示其在延长寿命的同时未增加肿瘤负担，进一步增强了其临床应用的安全性。未来研究可关注hESC-Exos中其他潜在因子的作用，以及miR-302b与化学小分子或代谢调节因子的联合应用，以实现更全面的衰老逆转和功能恢复。此外，探索miR-302b在非增殖细胞（如神经元）中的作用机制，或为神经退行性疾病治疗开辟新方向。总体而言，本研究的“Senoreverse”策略为抗衰老干预提供了革命性思路，为核酸药物开发和细胞命运调控研究注入了新的活力，具备高度的学术价值和临床转化潜力。周斌（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员，研究组长）本研究通过外泌体递送miR-302b逆转衰老细胞的增殖停滞，首次验证了衰老细胞命运的可塑性，具有显著创新性。研究明确展示了miR-302b通过靶向Cdkn1a和Ccng2调控细胞周期的分子机制，为抗衰老治疗提供了全新策略，不仅突破了传统细胞周期阻滞不可逆的理论，也为衰老相关疾病的治疗开辟了新方向。研究的严谨性体现在从细胞模型到动物模型的多层次验证，为miR-302b恢复衰老细胞功能提供了坚实的实验支持。长期实验表明，miR-302b能够显著延长小鼠寿命，改善衰老表型，同时未增加肿瘤负担，进一步凸显了其作为抗衰老核酸药物的临床应用潜力。未来研究可聚焦于miR-302b是否通过表观遗传机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰等）调控衰老细胞命运，以及其在不同细胞类型和微环境中的作用。尤其是非增殖细胞的功能恢复，以及miR-302b与炎症因子或细胞外基质的交互作用，均值得深入探索。总体而言，“Senoreverse”策略为逆转衰老提供了新的理论框架，其研究成果不仅推进了对衰老机制的理解，也为抗衰老干预和再生医学领域提供了广阔的应用前景。
