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文章标题：Dissecting the shared genetic landscape of anxiety, depression, and schizophrenia
中文标题：剖析焦虑、抑郁和精神分裂症的共同遗传景观
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：20240418
影响因子：6.1/Q1
研究背景
许多研究强调了精神障碍合并症的遗传基础，特别是在焦虑、抑郁和精神分裂症中。然而，它们共享的遗传位点尚不清楚。我们的研究采用孟德尔随机化 （MR） 和共定位分析，以及多组学数据，以揭示这些疾病的潜在遗传靶点，从而为治疗和药物开发策略提供信息。
研究方法
我们利用连锁不平衡评分回归联盟 （LDSC） 和孟德尔随机化 （MR） 分析来研究焦虑、抑郁和精神分裂症之间的遗传相关性。利用 GTEx V8 eQTL 和 deCODE Genetics pQTL 数据，我们进行了基于汇总数据的三步孟德尔随机化 （SMR） 和蛋白质-蛋白质相互作用分析。这有助于评估这些疾病的因果和共病位点，并确定已确定的位点是否与精神疾病具有巧合变异。此外，表型组范围的关联研究、药物预测和分子对接验证了潜在的药物靶点。
研究结果
1.孟德尔随机化分析结果
在发现阶段，共鉴定出21种与胰腺癌相关的循环蛋白质，其中14种具有促进肿瘤的作用，7种具有保护作用。分析通过了敏感性测试，显示有力的证据。
2.整合 GWAS 和来自三个数据库的精神障碍相关 QTL 数据
通过三步SMR分析，我们鉴定了与焦虑、抑郁和精神分裂症相关的eQTL和pQTL，发现了影响这三种疾病的共有位点。这些发现揭示了潜在的致病基因及其在基因调控和蛋白质翻译中的遗传机制，为精神疾病的遗传学基础提供了新的见解。
3. PPI 分析
使用 Cytoscape 软件，我们识别并可视化了这些子网络内的关系。通过检查抑郁症和精神分裂症中间中心性来评估这些子网络中蛋白质的生物学意义。该指标确定对网络内通信至关重要的“瓶颈”节点。值得注意的是，ITIH3、ITIH4 和 NT5C2 被选择用于抑郁症，而 PSMA4 和 ITSN1 被鉴定为精神分裂症。
4.共定位验证
为了验证在焦虑、抑郁和精神分裂症筛查中鉴定的位点的共定位，我们进行了共定位分析。我们对 PPI 核心位点、合并症位点和通过三步 SMR 分析过滤的位点进行了共定位分析。PPH4 > 0.8 的共定位结果包括来自三步 SMR 分析的 ITIH3 、 BTN3A1 、 PSMB4 、 TIMP4 、 CCS 、 CTSS 和 DNPH1。
5.PheWAS 分析
利用 GWAS ATLAS 分析工具，我们汇总了与这三种疾病的潜在致病基因相关的性状。鉴于已确定的焦虑相关位点数量有限，进一步的选择具有挑战性。因此，我们继续直接在已确定的位点上进行 PheWAS 分析。对于抑郁症和精神分裂症患者，我们通过三种筛选方法选择了 PheWAS 分析的部位
6.候选化合物的药物预测和分子对接
使用五个数据库，包括 DrugBank 、 Therapeutic Target Database 、 ChEMBL 、 DGIdb 和 pharmSnap，我们预测了分析和筛选位点的现有药物。我们总共确定了 12 种可能有效的现有药物。除了太小而无法对接的锌离子和铜离子，以及具有明确疗效和广泛研究的氯氮平外，我们使用 Autodock Vina v.1.2.2 对剩余的药物与目标蛋白进行了分子对接。我们计算了每次相互作用的结合能和随附的停靠图像，说明了每次相互作用的最强结合能。结果表明，每种候选药物都可以通过可见的氢键和强静电相互作用与靶蛋白结合。
文章小结
本研究通过整合三个大型数据库的GWAS数据，运用Mendelian randomization和colocalization分析，揭示了焦虑、抑郁和精神分裂症之间的遗传相关性及共享风险位点。特别是，我们发现了与抑郁症相关的ITIH3和CCS基因，以及与精神分裂症相关的CTSS和DNPH1基因。此外，BTN3A1、PSMB4和TIMP4被识别为这两种疾病的共病位点。这些发现不仅增进了我们对精神疾病遗传基础的理解，而且为未来的药物开发提供了潜在靶点，具有创新性和临床意义。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
