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文章标题：Large-scale multitrait genome-wide association analyses identify hundreds of glaucoma risk loci
中文标题：大规模多性状全基因组关联分析确定了数百个青光眼风险位点
发表期刊：Nature Genetics
发表时间：20230629
影响因子：31.7/Q1
研究背景
青光眼是导致不可逆性失明的首要原因，具有高度遗传性。尽管已有研究识别出100多个与最常见类型原发性开角型青光眼相关的基因组位点，但许多风险位点尚未被发现，且其生物学功能大多未知。通过结合眼内压和视神经头损害这两个关键内表型，并利用大规模的多性状基因组关联研究，科学家们旨在发现更多青光眼风险位点，并探索其潜在的生物学机制和治疗靶点。
研究方法
研究者们采用了多性状基因组关联研究（MTAG）方法，结合欧洲血统人群中超过60万的原发性开角型青光眼（POAG）患者数据及其两个关键内表型：垂直杯盘比增大和眼压升高。此外，他们还利用了来自23andMe公司的超过280万的独立样本进行复制研究。通过这种方法，研究者们成功识别出312个独立的风险位点，并进一步利用多组学数据集，探索了可能的药物靶点，特别是那些可能通过视神经起作用的靶点。
研究结果
1.POAG MTAG 对欧洲血统种群的分析确定了 263 个基因座
在欧洲血统人群中，结合原发性开角型青光眼（POAG）、垂直杯盘比增大（VCDR）和眼内压（IOP）的GWAS的MTAG分析中，我们确定了263个POAG的独立位点，其中81个为新发现。这些位点解释了14.1%的家族风险，较之前报告的9.4%提高了50%。在23andMe研究中，261个SNP中有60%通过了全基因组显著性水平。MTAG分析与23andMe复制之间效应量高度一致，最大FDR为0.004，表明分析结果可靠。
2.多血统荟萃分析确定了 312 个 POAG 位点
对欧洲血统人群的POAG MTAG数据及亚洲和非洲血统人群的POAG GWAS进行了多血统荟萃分析，共发现312个独立位点，其中109个为新发现。这些位点在23andMe研究中的复制显示，169个（56%）通过了全基因组显著性水平，240个（79%）通过了Bonferroni校正，296个（98%）达到名义显著性水平。多血统荟萃分析与23andMe复制数据集之间的效应大小高度一致，Pearson系数为0.96，P值为1.22×10^-164。许多新基因座代表潜在的可成药靶点。
3.将 POAG 基因座分类为 VCDR 或 IOP 特异性 SNP
利用分层聚类方法，我们将欧洲血统的263个MTAG POAG基因座分为与VCDR（92个）或IOP（171个）更相关的SNPs。聚类为VCDR特异性SNPs的效应大小与MTAG POAG效应大小高度一致；IOP特异性SNPs也是如此。聚类方法与多性状共定位方法一致，支持POAG基因座与VCDR或IOP的共定位。VCDR特异性SNPs用于识别潜在的神经保护药物靶点。
4.POAG 药物靶点的优先顺序
利用多种遗传证据，包括MAGMA分析、TWAS研究、eQTL/sQTL共定位分析以及MR分析，我们鉴定了69个POAG潜在药物靶点，其中17个具有至少两种遗传证据支持。例如，COL11A1和CYP26A1因靠近主要GWAS SNP、在视网膜中的TWAS和eQTL共定位得到支持；NDUFS3得到MAGMA基因分析、视网膜中的TWAS和多个组织中eQTL共定位的支持；ENG在视网膜的TWAS和血浆中的pQTL中得到支持。现有药物如针对COL11A1的胶原酶、Talarozole（针对CYP26A1）、二甲双胍和ME-344（针对NDUFS3）以及Carotuximab（针对ENG）。
5.与 POAG 遗传相关的性状
对1347个复杂疾病或性状的GWAS汇总统计数据进行双变量遗传相关分析，我们确定了24个与POAG、VCDR或IOP有遗传相关的性状。例如，认知表现、智力和教育与VCDR呈正相关。在我们的双样本MR分析中，确定了14个对POAG风险有假定因果影响的特征，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、2型糖尿病和免疫细胞。我们还确定了与POAG共享遗传区域的相关性状，例如系统性红斑狼疮和POAG之间的高后验概率基因组区域（ATXN2）。使用不同的MR方法进行敏感性分析，没有观察到定向多效性效应的证据，也没有发现已确定特征的双向效应的证据（除了VCDR和视盘面积之间的关联）。
文章小结
这项大规模多性状基因组关联研究在欧洲血统人群中识别了312个青光眼风险位点，其中109个为新发现，显著提高了对青光眼遗传基础的认识。研究利用多组学数据，提出了多个潜在的药物靶点，特别是针对视神经的“神经保护”治疗靶点，为青光眼治疗提供了新方向。此外，通过遗传相关性分析，揭示了青光眼与其他免疫相关疾病的潜在联系，为未来的疾病管理提供了新的视角。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
