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文章标题：Multi-omics integration analysis identifies novel genes for alcoholism with potential overlap with neurodegenerative diseases
中文标题：多组学整合分析确定了与神经退行性疾病可能重叠的酒精中毒新基因
发表期刊：Nat Commun.
发表时间：20210820
影响因子：14.7/Q1
研究背景
这项研究旨在通过多组学整合分析，识别与酒精使用障碍（AUD）和每周饮酒量（DPW）相关的因果变异和基因，以深入理解AUD的生物学机制，并探索其与神经退行性疾病的潜在重叠。
研究方法
研究者利用多组学方法，对AUD和DPW的关联进行了单核苷酸多态性（SNP）分辨率的精细定位，结合了基因表达、甲基化和GWAS表型数据，通过SMR分析和eQTL/mQTL数据，识别了与AUD和DPW风险相关的候选因果基因。
研究结果
1.使用组织特异性表观遗传注释进行 LDSC 分析
使用分层连锁不平衡评分 （LDSC） 回归21 来测试 AUD 和 DPW 的遗传力是否在特定组织中基因周围的调控区域富集。使用多组织染色质（ROADMAP 和 ENTEX）数据，我们观察到胎儿和成人（生发基质、额叶皮层）大脑中启动子特异性表观遗传标记物 （H3K4me1/me3） 的显著富集 （P < 5 × 10−8） 分别用于与 AUD 和 DPW 相关的 SNP。
2.整合来自胎儿和成人大脑的 GWAS 和 eQTL/mQTL 数据
通过SMR分析，确定了18个位点的21个基因与AUD相关，其中16个位点提名一个候选基因，而3p21.31和11p11.2位点提名多个。研究聚焦于GWAS中显著的位点，并在eQTL/mQTL数据集中全基因组显著。
3.17q.21.31 的精细映射
在17q.21.31区域，胎儿和成人大脑的eQTL/mQTL与DPW信号共定位，发现MAPT和LRRC37A与DPW关联强，但需进一步验证。MAPT表达增加与DPW量增加相关，而LRRC37A表达降低与DPW降低相关。
4.11p11.2 的精细映射
SMR分析显示，胎儿脑mQTL和成人脑eQTL中，SPI1和NUP160与DPW和AUD相关。SPI1和NUP160主要在骨髓细胞表达，其中rs56030824(mQTL)与AUD和DPW的关联比rs10838753(eQTL)更强。条件分析显示，rs56030824对AUD和DPW的影响在考虑rs10838753后仍然显著，表明rs56030824是因果变异的强候选基因，而SPI1是与AUD和DPW相关的潜在候选基因。
文章小结
本文通过多组学整合分析，精细定位了与酒精使用障碍（AUD）和每周饮酒量（DPW）相关的基因。研究发现SPI1和MAPT基因与AUD和DPW有显著关联，且这些基因与神经退行性疾病的基因有重叠。研究还揭示了骨髓细胞中SPI1表达的关键作用，为理解AUD的分子机制提供了新见解，并为未来治疗策略提供了潜在靶点。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
