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文章标题：Genetic and functional interaction network analysis reveals global enrichment of regulatory T cell genes influencing basal cell carcinoma susceptibility
中文标题：遗传和功能相互作用网络分析揭示了影响基底细胞癌易感性的调节性 T 细胞基因的整体富集
发表期刊：Genome Medicine
发表时间：20210206
影响因子：10.4/Q1
研究背景
基底细胞癌（BCC）是最常见的人类癌症，超过90%的肿瘤表现出Hedgehog信号通路的遗传激活，但多基因风险因素在决定遗传突变是否导致BCC发展中起着重要作用。
研究方法
研究团队进行了涉及17,416例病例和375,455名对照的全基因组关联研究（GWAS），并整合了多组学数据，包括血液和皮肤特异性的表达量性状位点（eQTL）和甲基化量性状位点（mQTL），以确定功能相关的候选BCC易感性基因。此外，构建了局部GWAS功能互作网络和特定候选BCC易感性基因的功能互作网络。
研究结果
1.多GWAS 确定了 3 个以前未描述的 BCC 易感基因位点
对17,416例BCC病例和375,455名UKB对照进行GWAS，发现71个SNP与BCC显著相关，包括3个新基因位点。COJO分析揭示73个重要信号，包括9个额外SNP。
2.基因表达分析揭示了 BCC 的 46 个功能候选基因
为了探究影响表皮获得性BCC驱动突变的背景遗传因素，利用eQTLGen联盟的eQTL数据（31,684个血液样本）进行研究。生物学上，非表皮样本源有助于检测增加BCC易感性的背景遗传特征；统计学上，分析eQTLGen血液eQTL数据比使用组织特异性eQTL数据更有效。SMR分析显示46个候选基因与BCC风险显著相关，其中20个基因表达增加与BCC风险相关，26个基因表达降低与BCC风险相关。HEIDI分析进一步筛选出13个推定致病基因。
3.DNA 甲基化分析定义了 5 个基因座，这些基因座表现出与 BCC 易感性相关的遗传和甲基化调节机制
为探究BCC易感性的表观遗传调控信号，分析血液样本中的mQTL数据，发现54个DNA甲基化探针与BCC显著相关。m2eSMR分析揭示41个DNAm位点与基因表达相关，其中27个位于16号染色体，与7个基因相关。5个位点在eQTL和DNAm分析中均显示全基因组意义，表明遗传和甲基化调节机制共同驱动BCC易感性。
4.BCC 易感性的蛋白质相互作用网络揭示了一个高度连接的系统
利用Reactome数据库构建71个GWAS和46个SMR基因的FI网络，揭示细胞周期、细胞死亡和免疫调节过程的丰富性，特别是与TReg细胞活性相关的基因。
5.血液和皮肤基因表达分析揭示了常见的功能候选基因
比较了血液和皮肤样本间的组织特异性eQTL重叠，发现全血与eQTLGen结果高度一致，但四个数据集中仅7个SMR基因共有，强调了大规模组织分析的重要性。
文章小结
本文通过GWAS和多组学数据整合，识别了71个GWAS位点和46个功能候选基因，揭示了调节性T细胞基因在全球免疫抑制网络中的富集，可能阻碍了癌症免疫监视。研究创新在于构建了功能互作网络，强调了免疫调节在BCC发生中的作用，为理解BCC的遗传易感性提供了新视角。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
