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文章标题：Multi-Omic Analysis Reveals Genetic Determinants and Therapeutic Targets of Chronic Kidney Disease and Kidney Function
中文标题：多组学分析揭示了慢性肾脏病和肾功能的遗传决定因素和治疗靶点
发表期刊：Int J Mol Sci
发表时间：20240530
影响因子：4.9/Q2
研究背景
慢性肾病（CKD）是全球主要死亡原因之一，其复杂的病理生理特征给治疗带来挑战。本研究采用多组学方法，整合基因组、转录组、代谢组和蛋白质组数据，旨在阐明CKD的遗传基础并识别治疗靶点。
研究方法
研究团队利用跨组织转录组关联研究（TWAS）、孟德尔随机化（MR）、基于汇总数据的MR（SMR）和分子对接技术，分析了CKDGen联盟的基因组数据，鉴定了与CKD及肾功能相关的146个遗传关联。通过这些分析，研究揭示了Golgi体相关基因（GARGs）和潜在药物靶点，为CKD的病理机制理解提供了新见解。
研究结果
1.TWAS 确定 CKD 和肾功能的关键遗传决定因素
利用FUSION和跨组织eQTL权重，我们估算了与CKD和肾功能性状相关的基因表达特征。TWAS结果揭示了与CKD、eGFRcrea、eGFRcys、BUN和UACR相关的显著跨组织特征，并通过共定位分析确认了这些关联的真实性。最终，我们鉴定了多个高置信度基因，为CKD治疗提供了潜在靶点。
2.高置信度 TWAS 基因与多种生物学功能相关
通过TWAS鉴定的高置信度基因与多种生物过程相关，涉及骨骼健康、细胞内运输等，强调了其在肾脏健康中的复杂遗传基础。
3.SMR 确定 GARGs 与 CKD 和肾功能的关联
对GARGs进行SMR分析，探究其与CKD和肾功能的关联。分析发现多个GARGs与CKD和肾功能性状有显著关联，如ATF6B与CKD风险增加相关，而NFE2L2与eGFRcrea升高相关。
4.MR 确定 CKD 和肾功能的潜在药物靶点
我们的研究通过药物靶点MR分析发现了CKD和肾功能的潜在治疗靶点。分析确认了MAP3K11和CASP9等基因与CKD的关联，为未来治疗提供了新方向。
5.候选药物预测
利用 DSigDB 数据库来确定 MR 研究中确定的可成药基因的潜在有效干预药物。根据调整后的 p 值，显示前 10 种潜在化合物。结果表明，L-天冬氨酸和辣椒素是最重要的药物，与 6 个可成药基因有关。此外，5-氟尿嘧啶是一种治疗各种癌症的药物，显示出最广泛的基因相互作用。
6.PWMR 确定炎症蛋白与肾脏疾病之间的联系
PWMR分析发现，91种炎症蛋白中FGF5与CKD和肾功能相关，其高水平与较低的CKD风险和较好的肾功能相关，表明其可能是CKD治疗的潜在靶点。
7.代谢组范围的 MR 揭示了与 CKD 和肾功能相关的关键代谢物
对1091种血液代谢物进行了全代谢组MR分析，确定了33种显著影响CKD和肾功能的代谢物。其中，2-羟基辛酸酯与CKD正相关，而N-乙酰西曲啉与CKD负相关，这些发现为CKD研究提供了新见解。
文章小结
本研究通过多组学分析揭示了慢性肾病的遗传决定因素和潜在治疗靶点。研究发现了146个与CKD和肾功能相关的遗传关联，突出了Golgi体相关基因的作用，并识别了MAP3K11和CASP9等药物靶点。此外，研究还发现了与CKD风险相关的代谢物和炎症蛋白，为肾病的精准医疗提供了新见解。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
