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文章标题：Integrating plasma protein-centric multi-omics to identify potential therapeutic targets for pancreatic cancer
中文标题：整合以血浆蛋白为中心的多组学以确定胰腺癌的潜在治疗靶点
发表期刊：Journal of Translational Medicine
发表时间：20240610
影响因子：6.1/Q1
研究背景
胰腺癌(PC)是全球癌症死亡的主要原因之一，其早期诊断困难且预后不良，迫切需要发现新的诊断和治疗靶标。血浆蛋白作为循环血液中的关键成分，与多种病理过程相关，可能成为PC的潜在生物标志物和治疗靶点。本研究通过系统分析血浆蛋白水平与PC风险的遗传决定因素，探索其在PC中的诊断和治疗潜力。
研究方法
利用来自多个中心的 cis-pQTLs 通过系统蛋白质组范围孟德尔随机化 （MR） 分析检查了遗传确定的血浆蛋白水平与 PC 之间的关系。利用严格的敏感性分析、共定位、反向 MR、具有不同工具变量选择的复制和其他数据集，以及随后的荟萃分析，来确认重要发现的稳健性。然后研究了相应蛋白质编码基因的表达及其在单细胞类型中的表达模式的致病作用。应用富集分析、蛋白质间相互作用和因果关系、基因敲除小鼠模型以及具有已确定的 PC 危险因素的中介分析来指示发病途径。这些候选靶点最终根据表型组范围 MR 预测的成药性和潜在副作用进行优先级排序。
研究结果
1.全蛋白质组 MR 确定了 21 种血浆蛋白，这些蛋白在发现阶段对 PC 易感性产生因果影响
在发现阶段，共鉴定出21种与胰腺癌相关的循环蛋白质，其中14种具有促进肿瘤的作用，7种具有保护作用。分析通过了敏感性测试，显示有力的证据。
2.共定位分析
共定位分析显示，ABO和CHST11与PC之间有高度共定位证据，LINGO1和PTGDS有中等水平证据。
3. 复制和荟萃分析
在复制阶段 1 和 2 中，对 21 种血浆蛋白进行了验证，其中 11 种在荟萃分析中与胰腺癌显著相关，8 种蛋白在复制阶段 2 确认了因果关系，10 种蛋白归为第三层类别。
4.候选靶标的基因表达和 PC 风险
在21个潜在治疗靶点中，13个基因的表达水平与胰腺癌显著相关，其中6个基因表达影响相反，3个基因通过HEIDI测试。
5.PC 组织中的单细胞类型表达
在 GSE155698 数据集中，对 16 个胰腺癌组织的单细胞 RNA 测序数据进行了分析，涉及 18 个蛋白编码基因，结果表明 PTGDS 在组织干细胞中显著富集，而 CFD 在免疫细胞中富集。
6.通路富集和蛋白质相互作用
在鉴定的21个候选蛋白中，进行了功能富集分析和PPI网络分析，发现14个蛋白参与生物过程，49个显著关联，8个蛋白受ABO水平影响。
文章小结
本研究通过蛋白质中心多组学与孟德尔随机化分析，确定了21种与胰腺癌风险相关的循环蛋白质，其中11种在荟萃分析中得到验证。研究创新性地应用共定位分析和药物数据库，揭示了ABO和CHST11与胰腺癌的强因果关联，并评估了这些蛋白作为治疗靶点的潜力，为胰腺癌的早期诊断和治疗提供了新方向。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
