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文章标题：Proteogenomic Data Integration Reveals CXCL10 as a Potentially Downstream Causal Mediator for IL-6 Signaling on Atherosclerosis
中文标题：蛋白质基因组学数据整合揭示了 CXCL10 是动脉粥样硬化 IL-6 信号转导的潜在下游致病介质
发表期刊：Circulation
发表时间：20231228
影响因子：35.5/Q1
研究背景
遗传学和实验研究支持 IL-6 （白细胞介素-6） 信号转导与动脉粥样硬化进展的因果关系。尽管针对 IL-6 信号传导的试验正在进行中，但任何益处都必须与受损的宿主免疫反应相平衡。剖析介导 IL-6 信号传导对动脉粥样硬化影响的机制可以提供有关具有更具体作用的新型药物靶点的见解。
研究方法
利用来自 522 681 个个体的数据，我们构建了一个包含编码 IL-6R （IL-6 受体） 的基因中的 26 个变异的遗传工具，该基因编码代理药理学 IL-6R 抑制。使用孟德尔随机化，我们评估了它对 INTERVAL 队列中用基于适配体的测定定量的 3281 种血浆蛋白的影响 （n=3301）。使用介导孟德尔随机化，我们探讨了遗传代理 IL-6 信号对冠状动脉疾病、大动脉粥样硬化性中风和外周动脉疾病影响的蛋白质组学介质。对于重要介质，我们在一项基于人群的研究 （n=1704） 中测试了它们的循环水平与心血管事件的关联，并探讨了与它们在人类动脉粥样硬化病变样本中的表达水平相关的组织学、转录组学和细胞表型。
研究结果
1.遗传代理 IL-6 信号转导对循环蛋白的影响
通过多组学方法和孟德尔随机化分析，揭示了遗传代理IL-6信号与血浆蛋白水平的关联及其在动脉粥样硬化疾病中的潜在作用机制。
2. 显著蛋白对心血管终点和中介分析的影响
遗传IL-6信号转导与心血管病关联的70种蛋白质的多组学研究，揭示了心血管疾病潜在介质及其作用机制。
3.一项基于人群的前瞻性队列研究中循环 CXCL10 水平和心血管事件风险
在MONICA/KORA研究中，通过Luminex测定法发现，中年个体循环CXCL10水平与中风和冠状动脉疾病复合终点风险显著正相关，即使在调整了年龄、性别和常见血管危险因素后。
4.CXCL10 在与斑块易感性相关的动脉粥样硬化组织中的表达
为了探讨 CXCL10 在人类动脉粥样硬化病变中的表达是否与斑块脆弱性有关，我们使用了来自荷兰乌得勒支动脉粥样硬化生物库的 623 人的数据，这些人因有症状或无症状的狭窄而接受了颈动脉内膜切除术，并且转录组学和组织学分析都可用。在调整年龄和性别后，我们发现颈动脉粥样硬化斑块中较高的标准化 CXCL10 表达与较大的脂质核心相关（比值比，1.19 [95% CI，1.02-1.40]，P = 0.01）。未检测到与斑块内出血、广泛的胶原蛋白含量或斑块钙化有关。
文章小结
本研究通过MONICA/KORA数据，首次揭示了循环CXCL10水平与中风和冠状动脉疾病风险的正相关性，即使在调整了传统风险因素后。研究创新地将遗传信号与临床终点关联，为心血管疾病的生物标志物研究提供了新视角。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
