文章标题：A genome-wide association analysis reveals new pathogenic pathways in gout
中文标题：全基因组关联分析揭示了痛风的新致病途径
发表期刊：nature genetics
发表时间：2024年10月
影响因子：31.7/Q1
痛风是一种慢性疾病，由高尿酸血症情况下对沉积的尿酸单钠晶体的先天免疫反应引起。在这里，我们从一项针对 260 万人（包括 120,295 名流行痛风患者）的全基因组关联研究 （GWAS） 中深入了解了痛风炎症成分知之甚少的分子机制。
研究队列
研究参与者来自 13 个队列，其中 74% 来自 23andMe。GWAS 分为四个祖先群体（非洲，80,997 名参与者，2460 万个 SNP;东亚，93,546 名参与者，1020 万个 SNP;欧洲，2,206,883 名参与者，1340 万个 SNP;拉丁裔，241,956 名参与者，1900 万个 SNP）和跨血统荟萃分析 （TAMA），每项都包括性别特异性分析。我们对四个祖先群体中的每一个的痛风进行了固定效应逆方差加权 GWAS meta 分析。
结果分析
1. 痛风基因座、遗传风险预测及基因精细定位
痛风多基因风险评分（PRS）在去除英国生物银行队列后，使用来自欧洲血统队列的效应量。UK Biobank的参与者根据其PRS值分为10组，痛风患病率从0.0%增加到22.6%（图2）。
2. 错导联变异或与导联变异处于高LD的变异：具有已知功能后果的变异
为了深入了解候选因果基因，本研究选择了608个候选因果SNPs。在具有变异功能影响的16个基因中，有7个先前未报道与痛风有关（表1）。本研究确定了9个非常强的候选因果变异，这些变异包括ABCG2、CPS1和FGF21的错义变异以及其他6个位点的候选调节变异（表1）。
3. 痛风遗传控制与尿酸的关系
本研究使用LDSC来研究欧洲痛风GWAS与英国生物银行934个性状之间的遗传相关性，结果显示痛风与348种表型之间存在遗传相关性，跨越27个广泛表型类别中的25个（图3）。在欧洲英国生物银行参与者中，与尿酸水平的遗传相关相似，包括在性别特异性分析中，与痛风相关的348种表型中有300种也与尿酸水平在一致的方向上显著相关（图3b）。
4. 痛风相关的炎症机制
为了鉴定候选IPL，本研究鉴定了76个与痛风GWAS信号共定位的lncRNA物种的61个顺式eQTL，占所有共定位的顺式eQTL基因的18%。然后，本研究根据全血中具有eQTL且优先级评分高于4(图5)，确定了5个候选IPL位点（表3）。
5. 分子机制
2个IPL在全血中具有eQTL（DGAT2, RP11-535A19.2和BAG4， RP11-350N15.5），对DGAT2位点的检测表明，该区域受DNA甲基化和RP11-535A19.2表达介导的免疫细胞特异性调控（图4）。
6. 基因优先在痛风炎症中发挥作用
本研究优先考虑可能参与痛风炎症反应的基因，58个位点上的108个基因被优先排序（图5），包括FADS1、DGAT2和排名最高的FADS2，它们都参与脂质代谢，以及IRF5、IL1R1、TRAF4、IL6R和MAST3，它们都与炎症反应有关。
文章小结
我们检测到 377 个基因座和 410 个遗传独立信号（149 个以前未报道的尿酸盐和痛风基因座）。另外 65 个信号在尿酸盐中 （来自 630,117 个体的 GWAS） 但未鉴定出痛风。优先方案确定了痛风炎症过程中的候选基因，包括参与表观遗传重塑、细胞渗透压和 NOD 样受体蛋白 3 （NLRP3） 炎性小体活性调节的基因。孟德尔随机化分析为不确定潜力的克隆造血在痛风中的因果作用提供了证据。我们的研究确定了适合随访研究的痛风炎症发病机制中的候选基因和分子过程。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！
