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文章标题：A multi-omics study of brain tissue transcription and DNA methylation revealing the genetic pathogenesis of ADHD
中文标题：组织转录和 DNA 甲基化的多组学研究揭示了 ADHD 的遗传发病机制
发表期刊：Brief Bioinform.
发表时间：20240923
影响因子：6.8/Q1
研究背景
注意力缺陷/多动障碍（ADHD）是一种影响患者一生的慢性精神疾病，遗传因素在ADHD的发展中扮演着重要角色，但目前对于特定组织中生物过程的因果效应，如剪接异构（AS）和DNA甲基化（DNAm），对ADHD的影响尚不清楚。
研究方法
该研究通过整合ADHD全基因组关联数据与14种不同大脑组织的基因表达、AS和DNAm的定量性状位点数据，采用四种不同的两样本孟德尔随机化方法估计因果效应，并通过中介分析推断DNAm通过基因表达或AS过程影响ADHD的调控途径。
研究结果
1.确定的多组织 ADHD 因果暴露
进行了 eTWAS 和 sTWAS，然后，比较了两项研究中在不同脑组织样本中鉴定的重要基因（图 5）。尽管两项研究之间存在重叠的重要基因，但这种重叠仅占一小部分。在所有组织中，垂体表现出最多的重要基因。此外，我们还提供了曼哈顿图，展示了四种 MR 方法的 eTWAS 和 sTWAS 结果。
2.eTWAS 的鉴定结果
优先考虑866个基因，至少在一个脑组织中表达，可能引发ADHD。图6揭示了不同脑区致病基因的重叠，热图显示皮层与小脑有最多重叠基因，暗示共同生物学机制。
3.sTWAS 的鉴定结果
在sTWAS中，用LeafCutter标记了2,653个AS事件，涉及966个基因，显示了14个脑组织中4种MR方法鉴定的重要AS事件。垂体中两个AS事件显著，均映射到PPP1R16A基因，支持其为ADHD致病基因。小脑半球和壳核中，各有一个AS事件显著，分别映射到GGT7和TREM2基因。
4.PPI 网络分析
为14个脑组织构建了特异性PPI网络，分析了eTWAS和sTWAS中优先基因的相互作用。跨组织PPI网络显示了6736次相互作用，重点描述了至少被三种MR方法鉴定的基因子网络。下丘脑USP19与小脑RNF123的相互作用评分最高，可能在ADHD发病中起重要作用。垂体PPP1R16A与皮层GPT编码蛋白的相互作用也值得关注，可能形成新融合蛋白影响ADHD。
5.中介分析
通过整合mQTL、eQTL和GWAS数据，我们揭示了26个DNAm位点到11个基因的调控关系，这些在图11中可视化。网络显示DNAm位点通过基因表达对ADHD产生因果效应。四个基因与eTWAS结果重叠，揭示组织特异性致病基因和DNAm调节模式。
文章小结
本研究通过多组学分析，整合了基因表达、剪接异构和DNA甲基化数据，采用两样本孟德尔随机化方法，揭示了ADHD的遗传病因。研究识别了与ADHD有显著因果关系的基因和AS事件，并通过中介分析推断了DNA甲基化调控网络，为理解ADHD的分子机制提供了新见解。研究的创新之处在于综合多维度数据，揭示了ADHD的复杂遗传路径，并为未来的预防、诊断和治疗提供了科学依据。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
