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文章标题：Multi-omics colocalization with genome-wide association studies reveals a context-specific genetic mechanism at a childhood onset asthma risk locus
中文标题：多组学共定位与全基因组关联研究揭示了儿童哮喘发病风险位点的背景特异性遗传机制
发表期刊：Genome Med.
发表时间：20211010
影响因子：10.4/Q1
研究背景
本研究利用上呼吸道上皮细胞模型，结合基因组关联研究(GWAS)数据，探索哮喘风险位点的细胞特异性遗传机制，旨在揭示与哮喘发病相关的遗传和表观遗传调控因素。
研究方法
研究团队收集了104名受试者的上呼吸道上皮细胞(AECs)样本，通过全基因组遗传、基因表达和DNA甲基化数据分析，结合贝叶斯共定位测试和孟德尔随机化方法，对哮喘相关的GWAS单核苷酸多态性(SNPs)进行了功能注释，以期发现哮喘风险变异的分子机制。
研究结果
1.估计共享和条件特异性分子 QTL 效应
我们通过比较 RV 处理和载体处理的结果，识别条件特异性 eQTLs，探索 RV 暴露对 eQTLs 和 meQTLs 的影响。分析显示，58.3% 的 eQTL 在两种处理间共享，代表 1,223 个 eGenes，其余 41.7% 的 eQTL 对载体或 RV 处理特异。对 meQTLs 的分析显示，89.9% 在两种处理间共享，代表 31,048 个 meCpGs。
2.气道上皮中的分子 QTL 富集哮喘 GWAS SNP
使用哮喘、过敏性疾病及其他性状的GWAS汇总统计数据，评估490,151个分子QTL是否富集GWAS变体。结果显示，所有三个哮喘GWAS的SNP在分子QTL中显著富集，尤其是儿童发病哮喘。相比之下，成人发病的GWAS SNP未显著富集，强调了上皮细胞在儿童哮喘中的核心作用。
3.分子 QTL 与哮喘风险位点共定位
结合分子QTL与GWAS数据揭示了哮喘的遗传和表观遗传机制。共发现46个独特共定位，包括成人和儿童哮喘GWAS SNPs，涉及17个位点、14个基因和36个CpGs。这些发现为理解哮喘的遗传背景提供了新见解。
4.TSLP 的 meCpG 与哮喘风险变异共定位
研究聚焦于三个GWAS中的meQTL-GWAS对，发现rs1837253 SNP与TSLP基因的甲基化共定位，关联哮喘风险，为理解哮喘的遗传机制提供了新见解。
5.分子 QTL 和 17q12-21 哮喘位点哮喘风险的多性状共定位
我们研究了17q12-21位点的eQTL和meQTL与哮喘SNP的共定位，发现了四个共定位，涉及ORMDL3和ERBB2基因，揭示了可能的哮喘风险机制，包括RV暴露后的表观遗传变化。
6.多性状共定位三元组的孟德尔随机化
共定位分析显示哮喘风险变异与分子性状相关。通过孟德尔随机化，我们发现DNA甲基化介导了这些变异对基因表达的影响，为哮喘的遗传机制提供了新见解。
文章小结
本研究通过整合上皮细胞的分子QTL数据与哮喘GWAS结果，揭示了哮喘风险位点的细胞特异性遗传机制。研究发现哮喘和过敏性疾病GWAS SNPs在AEC分子QTLs中特异性富集，并通过共定位分析鉴定了46个独特的多重性状共定位，包括TSLP基因和17q12-21位点的新机制。这些发现为理解哮喘的遗传背景提供了新的视角，并强调了环境暴露在疾病发生中的重要作用。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
