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文章标题：Integrative multiomics analysis highlights immune-cell regulatory mechanisms and shared genetic architecture for 14 immune-associated diseases and cancer outcomes
中文标题：综合多组学分析突出了 14 种免疫相关疾病和癌症结局的免疫细胞调节机制和共同遗传结构
发表期刊：Am J Hum Genet.
发表时间：20211105
影响因子：8.1/Q1
研究背景
免疫疾病和癌症的遗传基础复杂，涉及多种免疫细胞类型的调控机制。本研究利用孟德尔随机化和遗传共定位等方法，系统探索基因表达对这些疾病的影响，以期揭示其分子驱动因素。
研究方法
研究者利用eQTLGen联盟的全血eQTL数据，构建了10,104个基因的遗传风险评分。通过孟德尔随机化分析，鉴定了664个基因与至少一种疾病结果的遗传预测效应相关。进一步使用18种免疫细胞类型的表达数据进行遗传共定位分析，揭示细胞类型特异性效应，并通过网络表型关联研究探索共享遗传架构。
研究结果
1.使用多种顺式调节工具对 14 种免疫相关疾病和癌症结局进行综合孟德尔随机化分析
通过独立顺式调节变异构建遗传评分，分析了10104个基因，发现734个基因与14种免疫和癌症结果相关。其中664个基因位点在HLA区域外，相关结果可通过交互式平台查看。这些发现包括已知和新出现的自身免疫疾病和癌症基因座，如CARD9、STAT3、CASP10等，为免疫疾病和癌症的遗传学研究提供了新见解。
2.确定免疫相关和癌症易感性位点的免疫细胞特异性效应
利用DICE和BLUEPRINT的免疫细胞数据，对664个非HLA基因座进行遗传共定位分析，发现531个遗传效应与免疫细胞表达共定位，为疾病机制提供见解。例如，PRKCQ基因在T细胞中与哮喘风险相关，而KSR1与经典单核细胞中的克罗恩病相关。
3.疾病相关位点中免疫细胞类型的富集
通过共定位分析，我们对免疫细胞类型影响进行了富集分析，探究某些细胞类型是否在疾病中过度代表。例如，在类风湿性关节炎中，活化的幼稚CD8+ T细胞富集，而在多发性硬化症中，单核细胞富集。尽管乳腺癌中调节记忆T细胞富集，但这一发现未通过多重测试校正。
4.进行表型组范围的关联研究，以探索共享的遗传结构并阐明多效性位点
对664个非HLA基因重复IVW MR分析，发现与多种免疫和癌症结果相关的共享遗传结构。例如，IL24影响多种自身免疫病，CASP10与七种癌症结果相关。PRKCQ T细胞特异影响哮喘风险，而TPM3可能影响多种疾病风险，提示其作为药物靶点需谨慎。
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文章小结
本研究通过多组学分析，揭示了免疫细胞调控机制在14种免疫疾病和癌症结果中的作用。研究发现了664个与疾病相关的遗传位点，其中PRKCQ和CASP10等基因在不同疾病中显示出多效性。研究创新性地应用遗传共定位和表型组关联分析，为免疫疾病和癌症的遗传学研究提供了新见解，并有助于未来药物靶点的筛选和验证。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
