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文章标题：SCARF2 is a target for chronic obstructive pulmonary disease: Evidence from multi-omics research and cohort validation
中文标题：SCARF2 是慢性阻塞性肺疾病的靶点：来自多组学研究和队列验证的证据
发表期刊：Aging Cell
发表时间：20240703
影响因子：8.0/Q1
研究背景
随着人口老龄化，与年龄相关的慢性炎症性肺疾病如特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺病(COPD)对公共健康构成重大威胁。尽管这些疾病的病因和潜在治疗靶点尚未完全明确，但最新的多组学研究和队列验证为揭示它们提供了新的视角。本研究通过大规模的基因组关联研究，结合转录组和蛋白质组范围的孟德尔随机化设计，以及遗传共定位分析，旨在识别与IPF和COPD风险相关的稳健生物标志物。此外，研究还利用UK Biobank的个体水平数据进行了验证，为COPD治疗提供了新的潜在靶点。
研究方法
本研究采用了多组学方法，包括基因组范围内的元分析、转录组及蛋白质组范围的孟德尔随机化设计，以及遗传共定位分析，来识别与特发性肺纤维化(IPF)和慢性阻塞性肺病(COPD)风险相关的稳健生物标志物。研究利用白细胞端粒长度(LTL)作为中介效应的评估指标，并通过单细胞转录组分析将靶点与细胞类型联系起来。最终，利用UK Biobank的个体水平数据对发现结果进行了验证。
研究结果
1.鉴定与 IPF 相关的血清蛋白
在发现与验证阶段，我们鉴定了16种与IPF风险相关的血浆蛋白，其中SCARF2可能是最关键的致病基因。此外，我们发现了与IPF风险降低相关的9种蛋白，并确定了与IPF密切相关的生物学途径和潜在药物。
2.鉴定与 COPD 相关的血清蛋白
APOA5和DSG2基因升高增加COPD风险，而LHB、PCSK9、PTGFRN和SCARF2降低风险。PTGFRN和SCARF2与COPD有因果关系，是潜在治疗靶点。SCARF2与IPF和COPD都有因果关联，SNP rs9610955可能是共同因果变异。相关血浆蛋白与COPD的关联见表S3，主要途径是盐皮质激素生物合成和乳糜微粒重塑，与CAD和高甘油三酯血症有关，无潜在药物。
3. 鉴定与 LTL 相关的血清蛋白
发现了9种与白细胞端粒长度(LTL)正相关的蛋白和8种负相关的蛋白。APOA5和FN1与IPF和COPD风险增加有关，且与较短的LTL相关。遗传共定位未找到共同致病基因。主要途径涉及纤连蛋白基质形成和血小板活化。这些基因与多种疾病有关，DrugBank提供了五种潜在药物。
4.mRNA 水平对 IPF 和 COPD 的重要靶点的影响
16种与IPF相关的蛋白中，8种mRNA水平显示因果效应，其中3种与COPD蛋白水平一致。FLRT3、FN1、SELP、ST3GAL1升高增加IPF风险，CCL15、SCARF2、SERPINA1、UROS升高降低风险。APOA5升高可能增加COPD风险，PCSK9、SCARF2升高可能降低风险。这些靶点与IPF或COPD有强因果关系。
5.COPD 肺组织中皮细胞中 SCARF2 的低表达
总共整合了来自正常 （n = 28）、COPD （n = 18） 和 IPF （n = 32） 的 716,074 个细胞，以表征 SCARF2 的表达。该数据集的分析表明，SCARF2 主要在上皮细胞中表达，与纤维化和正常患者相比，COPD 患者的 SCARF2 表达显著降低。然而，IPF 和正常肺组织之间 SCARF2 水平的差异并不显著。这些结果支持了在肺上皮细胞中靶向 SCARF2 治疗 COPD 的可能性。
文章小结
本研究通过多组学方法，对慢性阻塞性肺病（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）进行了全面分析，发现了与这两种疾病风险显著相关的多种血浆蛋白和mRNA。特别是，SCARF2蛋白被确认为COPD的潜在治疗靶点，这一发现为COPD的治疗提供了新的方向。此外，研究还揭示了与疾病风险相关的多种生物学途径和潜在药物，为未来的药物开发提供了重要线索。这些成果不仅增进了我们对COPD和IPF病理机制的理解，也为开发新的治疗方法提供了科学依据。(对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！）
