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文章标题：Genome-Wide Integration of Genetic and Genomic Studies of Atopic Dermatitis: Insights into Genetic Architecture and Pathogenesis
中文标题：特应性皮炎遗传学和基因组学研究的全基因组整合：对遗传结构和发病机制的见解
发表期刊：Journal of Investigative Dermatology
发表时间：20220514
影响因子：5.7/Q1
研究背景
特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性瘙痒性炎症性皮肤病，具有遗传倾向，但其遗传结构尚未完全阐明。本研究通过大规模元分析，探索AD的遗传基础，以期深入理解其分子机制。
研究方法
本研究进行了大规模的元分析，涉及35,647例AD患者和1,013,885名对照个体，通过整合多组学数据，鉴定了31个先前未报道的AD易感基因，并利用组织富集分析和表型全基因组关联研究，支持了血液和免疫系统在AD中的作用。此外，通过全基因组孟德尔随机化分析，揭示了糖尿病发病年龄对AD的正向因果效应。
研究结果
1.通过基于基因的关联确定了 25 个以前未报道的基因
传统GWAS忽视中等效应SNP，本研究采用基于基因测试，发现230个AD相关基因，其中25个新发现。复制队列验证63个基因，包括10个新基因。多基因优先级评分确定28个高置信度基因，IL2、RELA和BATF3评分最高。
2.一项全转录组关联研究显示，10 个以前未报道的基因的表达与 AD 显著相关
跨群体分析显示，DCC基因中SNP与抑郁症关联在欧洲人和汉族人中存在差异，可能因LD结构不同。例如，rs7227069在欧洲人中与抑郁显著相关，但在汉族人中关联较弱。另一个SNP rs1367635在两群体中均与抑郁相关，但LD和等位基因频率不同。
3.免疫结构域与以前未报道的 AD 基因密切相关
整合五种方法鉴定271个AD相关基因，31个新发现。7个新基因与AD相关，ADAMTSL4与嗜酸性粒细胞计数关联。PheWAS分析显示免疫和代谢结构域与新基因相关。基因-药物分析发现MCL1与48种药物相互作用，可能为AD治疗提供新靶点。
4.AD 与呼吸系统疾病之间的广泛正遗传相关性具有统计学意义
应用LDSC分析AD与UKBB中1,207种表型遗传相关性，发现22个性状与AD显著相关。AD与多数呼吸系统疾病正相关，哮喘诊断年龄与AD负相关，未发现AD与银屑病显著遗传关联。
5.MR-PheWAS 揭示了糖尿病发病年龄对 AD 的积极因果关系
进行MR-PheWAS分析，发现糖尿病诊断年龄对AD风险有正因果效应，无多效性效应。AD与1型和2型糖尿病无因果关系，晚发型糖尿病可能增加AD风险。预防皮肤感染对糖尿病患者至关重要。
文章小结
本研究通过大规模元分析，整合多组学数据，识别了31个新的AD易感基因，包括MCL1作为潜在治疗靶点。研究揭示了AD与多个呼吸表型和糖尿病发病年龄的遗传相关性，并通过孟德尔随机化分析，发现糖尿病发病年龄对AD有正向因果效应。这些发现不仅增进了对AD遗传结构的理解，也为未来的精准治疗提供了新方向。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
