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文章标题：Genetic insights into drug targets for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: Integrative multi-omics analysis
中文标题：散发性克雅氏病药物靶点的遗传学见解：综合多组学分析
发表期刊：Neurobiol Dis
发表时间：20240510
影响因子：5.1/Q2
研究背景
克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD）是一种罕见的致命性神经退行性疾病，其病因尚不完全清楚。全球科研团队通过基因组关联研究，旨在识别新的疾病风险位点，为疾病预防和治疗提供新的视角。
研究方法
该研究通过全基因组关联研究（GWAS）识别与散发性克雅氏病（sCJD）相关的新风险位点，并通过多组学分析整合了遗传数据，以揭示疾病的潜在遗传机制。研究团队还对特定基因进行了功能性研究，以验证其在疾病中的作用。
研究结果
1.MWAS 鉴定出 10 个与 sCJD 相关的基因
使用5个参考面板数据进行TWAS，发现8个基因与sCJD相关，STX6在多研究和大脑区域中关联一致，PWAS显示STX6和PDIA4与sCJD风险增加相关，但仅STX6在两项研究中复制。血液分析中，TWAS仅在一项研究中鉴定出ARIH2与sCJD风险增加相关。
2.MR 和共定位揭示了与 sCJD 相关的 16 个基因
MR分析发现41个结果涉及16个基因与散发性克雅氏病(sCJD)显著相关。其中11个基因与sCJD风险有因果关系，包括STX6、MR1等。STX6、PDIA4、KIAA1614和XYLT2在多研究中一致关联sCJD，STX6在特定脑区表现出强共定位证据。兴奋性神经元和少突胶质细胞中的STX6与sCJD风险增加有关，小胶质细胞上的SERPINB6也与sCJD风险增加相关。
3.大脑中的细胞类型和基因表达模式
研究了5个与sCJD相关的基因在大脑中的表达模式。STX6在纹状体、海马体和顶枕叶表达，PDIA4、XYLT2和FUCA2在丘脑高表达，KIAA1614在小脑高表达。这些区域与sCJD常见受累区域对应。STX6在皮层谷氨酸能神经元富集，PDIA4在丘脑少突胶质细胞和周细胞中富集，XYLT2在神经元和白细胞中富集，FUCA2在神经元和脉络丛上皮细胞中富集，KIAA1614在小脑星形胶质细胞中富集。
4.PPI 网络和富集结果
蛋白质-蛋白质相互作用分析显示PRNP和STX6为中心的两个交互网络。MCODE分析揭示了包含STX6、KIAA1614和MR1的蛋白质功能模块，尽管未发现功能富集。GO分析显示这些基因主要涉及蛋白质成熟、磷酸化、蛋白水解调节和MAPK级联反应的调节。
文章小结
本研究通过全基因组关联和多组学分析，识别了与散发性克雅氏病(sCJD)风险相关的多个基因，特别是STX6基因在多个大脑区域和细胞类型中与sCJD显著相关。蛋白质-蛋白质相互作用分析揭示了以PRNP和STX6为中心的交互网络，为理解sCJD的分子机制提供了新的视角。研究还发现STX6在特定脑区的表达与sCJD风险增加有关，为未来治疗提供了潜在靶点。对这种思路感兴趣的老师，欢迎联系小编！
