Gilbert综合征你知多少

作者|周胤余，王俊玲，夏果

单位|曲靖市第一人民医院检验中心

Gilbert综合征（Gilbert syndrome，GS）又称遗传性非结合性高胆红素血症，属于先天性非溶血性黄疸，由法国医生Gilbert首先报道，故以此命名。

男性多见，以青春期（15-20岁）发病最多见，或见于成年期，多有家族史，是一种胆红素代谢障碍疾病，为常染色体显性遗传病。以血中未结合的胆红素（UCB），间歇性升高为特征，为慢性的良性病变，无明显溶血^[1]。

大多数患者症状不明显，少数患者伴有乏力、纳差、腹胀、肝区不适等非特异性症状，往往因为体检时发现胆红素升高而就诊，皮肤和巩膜轻中度黄染是唯一的体征。

因其就诊率不高和基层医院检测项目受限，容易漏诊或误诊。当被拟诊为各种肝病时，可能只是患有“Gilbert综合征”。

学习以下病例，可以了解GS前世今生，提高对该疾病的知晓率和诊断率。

患者 女26岁，以“便秘”到消化医学中心门诊，后辗转到血液内科门诊，以“高胆红素血症”收治入院。审核报告时发现患者不明原因胆红素升高，以UCB升高为主（见图1）。

图1  常规生化结果

查看病史，现病史：2023年6月患者于当地县人民医院体检发现，胆红素升高，“总胆红素64μmol”，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无牙龈出血、便血，无陶土样粪便等情况，未重视及诊治；

2024年4月体检再次发现，胆红素增高，总胆红素63μmol，于院外服用“丁二黄腺苷蛋氨酸”(剂量不详)退黄，效果不佳，未进步诊治。

自发病以来精神、饮食、睡眠尚可，小便正常，便秘体重增长不详。

既往史：平素健康状况良好，否认病毒性肝炎、肺结核、伤寒、疟疾病史，无高血压、糖尿病、高血脂病史，无精神病史、地方病史、职业病史。

否认外伤史，无手术史无输血史，否认过敏史。既往有多囊巢综合症病史。

体格检查：体温36.4°C，血压96/69mmHg，双眼巩膜、全身皮肤轻度黄染，色泽黄染；未见皮疹、出血点，未见脱屑、紫癜。毛发分布正常皮肤温、湿度未见异常，弹性未见异常，未见水肿、肝、蛛痣。

进一步查看血常规（见图2）和尿常规（见图3），患者无贫血。再排除病毒性肝炎可能，见感染免疫标志物检测（见图4）。

图2  血常规检测

图3  尿常规检测

图4  病毒性感染免疫标志物检测

患者凝血功能基本正常（见图5），除胆红素升高外，患者肝功能基本正常。肝胆超声检查未见异常。

图5  凝血检测

年轻女性，无严重基础疾病，主管医生还进行了甲状腺功能检测（见图6）和自身免疫性抗体检测（见图7），排除自免肝及内分泌代谢或免疫性疾病。

除了以上检查，该患者肺部CT有多发实性结节，胃肠镜提示，慢性非萎缩性胃炎，Coombs试验阴性。

图6  甲状腺功能检测

图7  自身免疫性抗体检测

当天查看了所有检查报告，联系主管医生，怀疑是先天性非溶血性黄疸，建议做遗传病全外显子基因检测。后主管医生反馈，该项目为医保限制，需自费，患者表示拒绝完善，要求明日出院。

该患者住院时间短，做了一系列排外检查后，最终虽没有确诊，但为患者胆红素升高原因找到可能。由于GS无需特殊治疗，改善症状，定期随访即可，临床给予出院。

该患者自青春期就自感皮肤较黄。入院体格检查仅有，双眼巩膜、全身皮肤轻度黄染。所以对黄疸进行鉴别，是诊断该病的首要任务：

①与肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸鉴别：该患者无肝炎或肝硬化病史，无肝区胀痛或不适，无明显消化道症状，肝脾无肿大；腹部超声显示无肝胆结石。可排除肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸。

②与溶血性黄疸鉴别：该患者血常规正常，无贫血。Coombs试验阴性，自身免疫性抗体检测阴性，结合以上检查可排除地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血等。

③与先天性非溶血性黄疸鉴别：

常见的先天性非溶血性黄疸类型有：GS、Crigler－Najjar综合征(CNS)、Dubin-johnson综合征、Rotor综合征、家族性肝内胆汁郁滞黄疸（亦称Byler病）等。

根据以上思路，考虑是先天性非溶血性黄疸后，GS与其他疾病鉴别诊断。GS主要诊断依据为^[3]:

①黄疸以间接胆红素增高为主，直接胆红素可增高或正常；

②临床症状较轻，体格检查除轻度黄疸外，无其他异常体征，肝脾多不大；

③血常规、肝功能其他指标（ALT、AST、ALP、GGT、TBA）正常，排除病毒性肝炎、肝硬化及肝癌可能；

④肝脏穿刺病理检查，组织学结构基本正常或呈慢性炎症改变；

⑤基因诊断：全外显子高通量测序。

目前发现UGT1A1基因突变是诊断GS的金标准。

UGT1A1基因位于2号染色体(2q37.1)，有5个外显子，全长218 kb。在肝细胞微粒体的内侧，UCB经UGT1A1葡萄糖醛化为结合胆红素，若UGT1A1基因突变会导致，胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的活性减弱、功能下降，UCB葡萄糖醛酸化障碍，而出现血中UCB水平升高。

UGT1A1基因突变所致的疾病，主要包括GS和CNS，而GS发病率较CNS高，且CNS为重度非结合胆红素升高^[2]。所以当出现先天性非溶血性黄疸，首先考虑GS。

讨论：

GS以慢性间歇性，或波动性轻度黄疸为首发/主要表现，可因紧张、劳累、饮酒、感染、受凉、腹泻、便秘、饥饿或合并其他疾病而加重，或诱发。目前诊断方法有饥饿试验、利福平试验、肝活检、鲁米那治疗试验、基因检测等。

尽管UGT1A1基因检测是确诊GS最可靠的方法，但在许多三级甲等综合性医院还未开展。此外，基于GS是良性过程，无需特殊治疗，绝大部分患者不愿意自费基因检测。

因此有研究者提出^[4]，当临床症状、实验室检查和组织病理学特征均符合，临床可符合GS诊断，无需进行基因检测。并认为掌握与血胆红素升高相关的疾病，能排除急慢性肝损伤、肝硬化、胆系结石、肝胆肿瘤及溶血性血液疾病等，是我们诊断GS最经济、最快速的手段。GS诊断流程见下图（图8）。

图8 GS诊断流程^[4]

GS黄疸症状通常伴随终身，虽无需特殊治疗，但应避免导致黄疸加重的诱因。

若黄疸持续升高，可口服苯巴比妥治疗，因苯巴比妥是UGT诱导剂，所以对于无基因检测条件，又不接受肝活检患者，可予苯巴比妥诊断性退黄治疗，协助诊断。

有趣的是，我们知道胆红素具有显著的抗氧化和抗诱变活性，所以有人认为轻度高胆红素血症具有潜在的保健作用。

患有GS的人群因为长期胆红素升高，可能会增强机体抗氧化能力，降低一些疾病的患病率和发生率。那患GS不仅不影响寿命，甚至还能延长寿命，但此观点需要进一步证实。

GS的遗传学分子基础是UGT1A1基因多态性。而UGT1A1基因突变，导致UGT蛋白表达水平下降，引起UCB水平升高，出现的非特异临床表现。所以最准确的检测手段是全外显子高通量测序，但由于医院条件限制，临床也可根据实验室检测和病理检查诊断。

GS疾病重点是诊断和预防，确诊后日常生活中需预防诱因，避免黄疸加重。通过此病例学习，作为医务工作者需明白，找到胆红素升高的病因，正确评估其严重程度及预后，不耽误治疗也不能盲目治疗。

总的来说，提高GS的诊断率可减少不必要的药物治疗，为患者减轻经济上的负担；提高GS的知晓率可减少不必要的困惑，为患者减轻精神上的负担。

参考文献

[1]King D，Armstrong MJ. Overview of Gilbert's syndrome［J］. DrugTher Bull，2019，57（2）：27-31.

[2]MAＲUO Y，NAKAHAＲA S，YANAGI T，et al.Genotype ofUGT1A1 and phenotype correlation between Crigler－Najjarsyndrome type II and Gilbert syndrome［J］．JGastroenterolHepatol，2016，31(2):403－408.

[3]冯家立,章莉莎.259例Gilbert综合征UGT1A1基因检测分析[J].中西医结合肝病杂志,2022,32(12):1127-1129.

[4]桑伟,柯比努尔·吐尔逊,马倩,等.Gilbert综合征临床病理诊断及特征分析[J].新疆医学,2024,54(03):259-262.