高热谜团，广谱抗生素为何失效？原来是“小恙”在作祟

作者 | 方静纯，陈培松

单位 | 中山大学附属第一医院检验科

前言

恙虫病又称丛林斑疹伤寒，是由恙虫病东方体引起的一种自然疫源性急性传染病，主要动物宿主为鼠类，经恙螨幼虫叮咬而传播。如不及时有效治疗，严重者可因心肺肾功能衰竭而危及生命^[1,2]。

案例经过

患儿，男，3岁，主因“发热6天，伴皮疹、左上睑肿胀3天”于2024年9月30日入院。

现病史：

6天前 无明显诱因出现发热，Tmax 39.6℃，热峰间隔约5-6小时， 自服退热药后体温可降至正常，无畏寒寒战。

4天前 外院查血CRP 14.07mg/L，WBC 3.78×10^9/L，先后予奥司他韦、头孢克洛及对症处理。

3天前 出现左眼红肿，外院考虑眼睑蜂窝织炎，予妥布霉素滴眼液、典必殊眼膏对症处理，仍发热，伴红疹，从颈部逐渐增多至全身，无水泡。

体格检查：

T：39.5 ℃，P：120次/分，R：26次/分，BP：120 /83 mmHg；

全身皮肤见散在红色斑丘疹，压之褪色，无水泡，颈部可触及多个肿大淋巴结，最大约0.5cm*0.5cm，质地中等，活动度可，无触痛；

入院当天辅助检查：

静脉血血常规+ CRP检查：C反应蛋白CRP 16.97mg/L ↑（参考范围：0~10 mg/L），白细胞WBC 2.76×10^9/L ↓（参考范围：4.4~11.9 x 10^9/L）；

中性分叶粒细胞百分数 Neut% 21%↓（参考范围：22%~65%），淋巴细胞百分数 Lymph% 26%（参考范围：23%~69%），嗜酸性粒细胞百分数Eos% 0.4（参考范围：0~9%）；

血小板PLT 78×10^9/L ↓（参考范围：188~472×10^9/L）；红细胞RBC 4.9×10^12/L（参考范围：4.0~5.5×10^12/L）；

降钙素原PCT：2.02ng/mL↑（参考范围：0~0.05 ng/mL）；  

快速呼吸道病原体核酸（甲流、乙流、肺炎支原体、腺病毒、鼻病毒、合胞病毒）：均阴性； 登革热病毒抗原抗体检测：均阴性。

肺部胸片：双肺可见片状密度增高影，双肺多发炎性渗出；

临床结合患儿有发热，CRP、PCT升高，不排除细菌感染，经验性予头孢哌酮钠舒巴坦抗感染，并完善血培养、出凝血等检查。

案例分析

一、不明原因反复高热

患儿10月1日凌晨出现高热，热峰39.4℃，热峰间隔6-7h，有畏寒，无寒战，及时送检血培养。

10月1日静脉血血常规WBC 3.79x10^9/L↓，PLT 68x10^9/L↓，感染指标CRP 32.44mg/L↑，PCT 3.09ng/mL↑，出凝血检查FIB 2.03g/L（参考范围：2.00~4.00g/L），D-二聚体(D-D)测定5.08mg/L FEU ↑（参考范围：0.00~0.50mg/L FEU）。

患儿发热、三系减少原因未明确，不排除严重感染、噬血细胞综合征等可能，考虑存在感染控制不佳，不排除败血症，继续舒普深抗感染。

二、病情恶化，广谱抗生素治疗“败阵”

入院第三天，患儿仍有高热，热峰39℃，热峰间隔6h，10月2日复查静脉血常规WBC 7.59x10^9/L，PLT 78x10^9/L↓；RBC 3.8x10^12/L↓；

感染指标PCT 3.83ng/mL↑，CRP 33.51mg/L↑，EB病毒DNA检测<500copies/mL，巨细胞病毒DNA测定<500copies/mL，铁蛋白sFer：> 1675.56μg/L ↑；

血培养初步回报阴性，但CRP、PCT较前升高，患儿微循环差、血压76/30mmHg，考虑为感染性休克，予停用舒普深，改用美罗培南抗感染。

入院第四天患儿仍有高热，热峰39.3℃，热峰间隔5h，有畏寒，无寒战，间有气促，无发绀、血氧下降；查体：HR 135-157次/分，RR 32-56次/分，Bp 73/26mmHg；

10月3日检查IL-6 132.0pg/mL↑（参考范围：0~5.3pg/mL），SAA >350.00mg/L↑（参考范围：0~10mg/L），CRP48.43mg/L↑；出凝血检查FIB1.52g/L↓，D-二聚体(D-D)6.40mg/L FEU↑。髓涂片细胞学口头报告不支持白血病。

患儿病情重，热峰间隔较前缩短，可能出现DIC、顽固性低血压、广泛出血、急性肾衰竭、急性心功能不全、急性呼吸窘迫综合征、甚至多器官功能衰竭等危及生命的并发症，予告病重。

10月3日起予美罗培南+万古霉素抗感染治疗，效果不佳，仍有高热，并合并伴感染性休克，予生理盐水扩容、白蛋白提高胶体渗透压、去甲肾上腺素升压等治疗。

三、柳暗花明，找出真凶

入院第5天，血液病原体宏基因组测序(mNGS）：恙虫病东方体阳性，序列数613（图1）；追问病史，家人述半月前有户外活动史，小腿有可疑焦痂，已脱落。

考虑为重症恙虫病，予加阿奇霉素抗感染，总疗程7天。患儿有发热，脾大，三系减少，纤维蛋白原低，铁蛋白升高，达“噬血细胞综合征”诊断标准，考虑可能为感染导致继发性噬血细胞综合征。

图1  血液mNGS结果（DNA）

四、转归

明确病原后，使用阿奇霉素抗感染治疗后，患儿无发热（图2），无气促，无咳嗽，无发绀，感染指标持续下降，好转出院；患儿住院过程感染指标变化见图3。

图2  住院期间患者抗感染治疗方案及体温变化（红色代表心率，蓝色代表体温）

图3  患者住院期间感染指标的变化

知识拓展

噬血细胞综合征

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS），也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），是一种严重的炎症反应综合征，由遗传性或获得性免疫调节功能异常导致。

按照是否存在明确的HLH相关的基因异常，可分为“原发性”和“继发性”两类^[3]。

原发性HLH：由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和（或）常染色体隐性遗传。包括家族性和原发性免疫缺陷病相关性HLH。

继发性HLH：与继发感染（如病毒感染，尤其是EB病毒）、恶性肿瘤、结缔组织疾病、组织损伤、造血干细胞移植等有关。

诊断标准：国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH[4]：

（1）分子诊断符合HLH：

存在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等病理性突变。

（2）符合以下8条指标中的5条或以上：

①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；

②脾大；

③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（<4周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；

④高甘油三酯（triglyceride，TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；

⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；

⑥NK细胞活性降低或缺如；

⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；

⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。

治疗：主要包括化学疗法、支持疗法、造血干细胞移植；

化学疗法：包括诱导缓解阶段和维持治疗阶段，使用地塞米松、足叶乙甙、环孢素A、甲氨蝶呤等药物。

支持疗法：包括抗感染、输血支持治疗、营养支持等。

造血干细胞移植（HSCT）：对于家族性HLH、难治性或复发性HLH患者，HSCT是重要的治疗手段。

恙虫病

恙虫病东方体归类于立克次体科的东方体属，呈球形或球杆状，大小（0.3～0.5）μm×（0.5～1.5）μm，专性细胞内寄生，革兰染色阴性，为恙虫病的病原体，恙虫病东方体与变形杆菌OXK株有交叉免疫原性^[5]。

恙螨是恙虫病的唯一传播媒介，人群普遍易感（图3）。从事野外劳动、较多接触丛林杂草的人群因暴露机会多而发病率较高。

图3  恙虫病东方体的感染^[8]

临床上以叮咬部位焦痂或溃疡形成、发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾肿大以及周围血液白细胞减少等为特征^[6,7]。

（1）实验室检查方法：

临床上恙虫病的诊断方法主要分为血清学和分子生物学两类。

①血清学检测包括外斐氏反应、补体结合试验、间接免疫荧光分析（indirect immunofluorescent assay，IFA）、酶联免疫吸附试验。目前，IFA法是诊断恙虫病的“金标准”。

外斐实验：通过检测患者血清中是否存在特异性抗体，与变形杆菌OXk抗原起凝集反应，判断标准是OXk抗原凝集效价≥1:160为阳性。

间接免疫荧光实验（IFA）：检测血清中特异性抗体，从病程的第1周末开始出现阳性，第2-3周末达高峰，2个月后效价逐渐下降，但可持续数年。

酶联免疫吸附试验（ELISA）：检测血清中特异性IgM或IgG抗体，操作简单、快速，同时具有较好的灵敏度和特异性。

②分子生物学检查包括聚合酶链式反应、环介导等温扩增、宏基因组二代测序等。二代测序作为一种新的诊断技术，可协助快速诊断恙虫病，极大降低恙虫病误诊率，使患者尽早得以诊断并治疗，防止病程恶化。

③其他实验室检查：

血常规及肝肾功能：检查是否出现炎症反应，肝肾功能是否异常。

白细胞计数：可能减少，最低可达2×10^9/L，亦可正常或增高；分类常有核左移。

（2）恙虫病的治疗及预防：

治疗：

恙虫病的首选治疗方案为多西环素^[9]，对于轻症患者，可考虑口服治疗。对于病情较严重的患者，首选静脉注射途径。

其他抗生素包括四环素、阿奇霉素、氯霉素和利福平等。对于妊娠期和儿童患者，推荐首选阿奇霉素^[10]；需要注意的是，β-内酰胺类和氨基糖苷类药物对恙虫病的治疗无效。

预防：

控制传染源：灭鼠，啮齿类动物是最重要的中间宿主。

切断传播途径：关键是避免恙螨幼虫叮咬。改善环境卫生，除杂草，消除恙螨滋生地，或在丛林草地喷洒杀虫剂消灭恙螨。

保护易感人群：做好个人防护，野外活动前穿戴好防护衣物，尽量不要裸露皮肤。

总结

本病例患儿起病急，反复高热，感染指标升高，三系减少起病，入院查体血压低，多个淋巴结肿大，继发继发凝血功能障碍，铁蛋白大于1675.56μg/L等种种现象，不排除严重感染、噬血细胞综合征等可能。

常规培养未找到病原学依据，广谱抗生素治疗效果差，病情迅速恶化，考虑患儿病情较重，遂送检mNGS，尽快明确病原体感染。

通过mNGS结果提示恙虫病东方体阳性，使用阿奇霉素后患者体温迅速稳定，炎性指标持续下降。确定病原体后再次追问病史，得知患儿半月前有户外活动史，小腿有可疑焦痂，已脱落。结合临床表现、实验室检查及治疗转归支持恙虫病感染。

恙虫病早期症状不典型，易与其他感染混淆，通过该患者的诊治过程，希望能提高非疫区医务人员对恙虫病临床特征和检测的认识，详细询问流行病学史，快速、正确判断疾病严重性，在疾病发展的不同阶段选择合适的病原检测方法。

此外，分子生物学技术的发展，提高了恙虫病诊断的敏感性和特异性，对于重症患者或病情进展较快，条件允许时尽早进行NGS或PCR检测明确病原体。

参考文献

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