作者|陈丽宇1，林武2
单位|平南县人民医院 1检验科，2肿瘤科
华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞肿瘤，表现为骨髓中具有淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL），同时伴有IgM型单克隆丙种球蛋白血症。
是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，由于其发病率低，给临床诊断和治疗带来了一定的困难。尤其是基层医院的形态学工作者对WM的认识有限，如果经验不足，容易造成误诊、漏诊。
患者男，69 岁，因“颜面、双下肢浮肿1周”于2022-04-26非急诊入院。既往史：有慢性支气管炎病史，未系统诊治。8年前反复出现眼睑浮肿，可自行消退，近2-3年脊柱压缩性骨折明显。
胸部CT显示:
①慢支肺气肿，胸11、12压缩性骨折。
②全血细胞计数：红细胞数：2.66×10*12/L，血红蛋白浓度：66g/L，血小板数:311 x109/L。
③血清蛋白电泳：显示存在明显的单克隆IGM峰。免疫球蛋白三项检查结果提示免疫球蛋白M显著升高。
④第一次骨髓细胞学检查:增生明显活跃骨髓象,未排除多发性骨髓瘤。建议换个部位重取复检或治疗后复查。经肿瘤科科会诊考虑血液性疾病，患者及家属同意由肾内科转肿瘤科治疗。
第二次骨髓细胞学检查:骨髓三系增生尚可,红系易见缗钱状排列,浆细胞偶见双核,淋浆样细胞占11%,考虑巨球蛋白血症可能性大,未能除外浆细胞系统的其他疾病如等,请结合临床及其他检查分析。
完善骨髓形态学、免疫分型、基因、染色体、骨髓病理、免疫组化等实验室检查后，诊断考虑淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。
患者因颜面、下肢肢浮肿，夜尿增多，到我院就诊， 既往有慢性支气管炎病史，近2-3年脊柱压缩性骨折明显。
2022.4.26，在审核血清蛋白电泳报告过程中一例异常M蛋白增高，多发性骨髓瘤（MM）？查看病历，患者腰椎胀痛，近2-3年脊柱压缩性骨折明显。
又查看了其他报告结果，同时患者血常规显示血红蛋白浓度：66g/L，贫血，血沉明显增高，肝功能结果提示总蛋白和球蛋白明显增高，高度怀疑存在血液系统疾病MM，遂在报告备注建议抽骨髓检查并电话通知建议临床医生尽快完善骨髓等检查。
第一次骨髓检查：显示骨髓增生明显活跃，红细胞缗钱状排列，浆细胞占3.5%，其中幼浆占1%，余为成熟型。结合M蛋白高达50%，与预期的MM骨髓象有很大的差别，考虑到骨髓瘤细胞有灶性分布的特点，同事建议医生换个部位重抽。
第二次抽骨髓送检,查阅于第一次骨髓报告结果，产生了疑问：
①患者临床症状、血清蛋白电泳、免疫球蛋白、血沉以及骨髓红细胞缗钱状排列均指向浆细胞疾病，可是骨髓里面却没见到预期的数量骨髓瘤/原幼将细胞细胞？
②难道还是取材因素还是什么原因？带着众多疑问，骨髓涂片如下：
检查结果发现浆细胞增多，还有一些浆样的淋巴细胞，这类细胞胞体小，胞质少而蓝，胞核较规则、偏位，染色质致密，核仁不明显。骨髓中浆样淋巴细胞占11%，考虑巨球蛋白血症可能性大，请结合临床及其他检查分析。
综合以上报告结果，我们考虑淋巴增殖性肿瘤，LPL/WM可能性大，同时伴随缺铁性贫血。为了验证此病，临床给患者做了其他相关性的实验室辅助检查。
免疫固定电泳：
MYD88 L265P突变检测：
骨髓活检：
免疫组化：
血清游离轻链组合：
①血清游离Kappa轻链：1202.50mg/L；
②血清游离kappa/游离lambda:56.4554；
流式细胞免疫荧光分析：
结合病史及相关检查，诊断淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。
患者初次入院后完善相关检查，电泳M带竟然高达50%，但是首次骨髓细胞形态学仅显示红细胞缗钱状排列，浆细胞占3.5%，其中幼浆占1%，余为成熟型。
第二次抽骨髓形态学显示浆样淋巴细胞占11%，考虑华氏巨球蛋白血症可能性大，请结合临床及其他检查分析。导致两次结果的差异是否真的完全是由于第一次取材不良导致的？
经过仔细核对标本，重新阅片第一次骨髓图片，我们发现，其实也是可以找到蛛丝马迹的，亦存在少量一类浆细胞样淋巴细胞，没有引起足够的重视，另外由于先入为主，以为M蛋白增高，患者存在骨折等大概率应该是MM,此病骨髓瘤细胞容易造型分布，所以误以为是由于取材不良。庆幸的是积极和临床医生沟通，建议重新取材，完善骨髓活检等检查。
原发性巨球蛋白血症是指具有分泌巨球蛋白(大分子IgM)的淋巴细胞样浆细胞的恶性淋巴增殖性疾病，该病发病年龄大、多大于50岁，好发于老年人，病情进展较缓慢。
该病例患者男，69 岁，因“颜面、双下肢浮肿1周入院肾内科就诊，行血清蛋白电泳后发现M带明星增高，遂行骨髓检查，但是未见明显异常；
检验科同事与肾内科医生沟通建议重抽骨髓检查及让患者转入我科，行第二次骨髓检查，检验科同事及时与我们沟通，发现有浆样淋巴细胞，考虑华氏巨球蛋白血症可能，在完善骨髓流式后，我们加做病理加免疫组化、MYD88 L265P突变检测等，参考 WM诊断标准并进行鉴别诊断，患者最终诊断为LPL/WM。
入院经检查无治疗绝对禁忌症，建议用RCD方案治疗，患者不同意使用利妥昔单抗，于2022.5.9开始予环磷酰胺130mgd1-d5+地塞米松20mgd1方案治疗，治疗过程出现明显恶心呕吐、吞咽困难，经对症治疗病情好转，办理出院。
患者一个月后复查，血常规血红蛋白由66g/L提高至107g/L；免疫球蛋白由70.2g/L，下降至48.0 g/L 。
原发性巨球蛋白血症是指具有分泌巨球蛋白(大分子IgM)的淋巴细胞样浆细胞的恶性淋巴增殖性疾病，应与其他恶性浆细胞病如:IgM型多发性骨髓瘤、IgM型意义未明单克隆免疫球蛋白血症、重链病、原发性系统性淀粉样病变等相鉴别[1]。
尤其与IgM型多发性骨髓瘤（MM），两者的临床表现极为相似，如发病年龄大、好发于老年人，贫血、凝血功能异常、出血倾向、高粘滞综合症、M蛋白、血清中单克隆IgM增高、蛋白尿、肾功能损害等表现均可见于两者。
原发性巨球蛋白血症以骨髓中淋巴细胞样浆细胞异常增生为主要细胞形态特征及诊断的重要依据，骨质破坏、溶骨性病变不见或少见。
而多发性骨髓瘤骨髓中见具有原始或幼稚浆细胞特征的骨髓瘤细胞的异常增生，常见骨质破坏、溶骨性病变。但值得注意的是多发性骨髓瘤病例中IgM型多发性骨髓瘤极为少见，诊断应十分慎重。
在临床实践中如遇血清IgM升高的患者，必须有MM典型的临床表现、典型的骨髓瘤细胞形态特征者和血清生化结果特征性改变，溶骨性病变，方可诊断IgM型多发性骨髓瘤。
LPL/ WM治疗原则：以缓解症状、提高生活质量为治疗目的，以化疗为主要治疗手段。早期无症状患者，定期检查，不予化疗。当疾病进展至出现临床症状，应采用单药治疗、联合化疗、靶向治疗等方案，辅以对症治疗缓解症状。
本例由于颜面浮肿为首发症状，经血常规检查发现贫血，血清蛋白电泳出现M带，为排查多发性骨髓等血液病，行两次骨髓检查，第一次骨髓浆细胞比例稍高，怀疑取材不良，建议重抽骨髓送检；第二次骨髓检查，见浆样淋巴细胞约11%，怀疑LPL/ WM，进一步完善相关检查最终诊断LPL/ WM。
本病例疑难鉴别点[2] [3]:
①IgM异常升高，鉴别MM?LPL?IgM型MGUS ?
②根据细胞形态及流式结果，如何鉴别aCLL? MCL? FL? MZL? LPL ?
由于细胞膜免疫球蛋白Kappa轻链限制表达，提示为单克隆B淋巴细胞，细胞免疫表型(CD38-,CD138-)，结合IgM水平、MYD88基因阳性，故考虑WM。
此外，MCL、FL、CLL诊断均缺乏有力证据，球蛋白升高，k轻链、K/入异常，结合外周血单克隆IgM明显升高，考虑WM。
IgM型MGUS更容易进展为WM，而不是IgM型MM. 骨髓或其它组织中有淋巴样浆细胞浸润也是重要鉴别点，分子生物学检查90%可见MYD88 L256P突变。完善相关检查可以鉴别。
点评专家：黄克河 副主任技师 平南县人民医院医学检验科
华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，是淋巴浆细胞淋巴瘤的一种亚型，累及骨髓并分泌单克隆IgM型。
本例的疑难点是基层医院如何把握骨髓里的浆样淋巴细胞形态，尤其是整体数量不多时怎样与反应性淋巴细胞区别，同时又要注意与MM鉴别，除了需要更加宽广的知识面，更是贵在默契配合，检验和临床互相提供线索，及时沟通，患者及时完善相关检查，诊断及时明确，使患者得到了及时有效的治疗，患者好转出院。
因此，检验科与临床应该及时、有效的进行沟通，为患者的健康保驾护航！
参考文献
[1]易树华， 李剑. 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016 年版）［J］.中华血液学杂志, 2016, 37（9）:729-734.
[2]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 中华医学会血液学分会 中国华氏巨球蛋白血症工作组.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）[J]中华血液学杂志，2022，43(08):624-630.
[3]中国医师协会血液科医师分会 中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J]中华内科杂志，2022，61(05):480-487.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
