创伤后反复出血，竟是假性血友病

作者 | 景伟

单位 | 郑州大学第一附属医院检验科

假性血友病，也称为血管性血友病（Von willebrand disease，VWD），是一种由血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因缺陷引起的血浆vWF数量减少或质量异常的出血性疾病，呈常染色体显性或隐性遗传。

VWD以皮肤黏膜出血和创伤或侵入性手术后的过度出血为主要临床表现，患者幼年即出现一系列出血相关症状。不同类型的VWD，出血症状轻重不一，1型较轻，3型（重型）及2N型患者可发生自发性关节和肌肉出血。

笔者在此分享一例工作中遇到的因创伤后反复出血而发现的血管性血友病。

患儿，男，3岁，10余天前被小轿车撞倒至鼻部、左侧额部、左侧眶下挫裂伤并创口间断出血，在当地医院行颌面部外伤清创缝合术，术后鼻部、左侧额部创口肿胀明显伴鼻部创口反复渗血。

今为求进一步诊治，门诊以“鼻面软组织肿胀，鼻面外伤缝合术后”收入我院。

患儿无高血压、心脏疾病病史，无糖尿病、脑血管疾病病史，无肝炎、结核、疟疾病史，预防接种史随社会计划免疫接种，10余天前因外伤输血治疗，无食物、药物过敏史。父母体健，无与患者类似疾病，无家族性遗传病史。

外院检查：颅脑、颞骨CT提示：1.左侧颞骨骨折、左侧乳突积液；2.左侧眶周及左侧额颞顶部皮下血肿；3.左侧颞部硬膜下/外血肿。

鼻部、眼及眼眶MR平扫：1.左侧眶周及左侧额部皮下软组织血肿；2.左侧颞部硬膜外血肿；3.鼻部皮下软组织血肿。

入院完善相关检查发现：活化部分凝血活酶时间（APTT）：50.5 s，D-二聚体：0.92 mg/L（见图1），白细胞计数（WBC）：9.61 10^9/L，其余检查未见异常。那么是什么原因导致患儿APTT单独延长呢？

图1  患儿凝血功能结果

将结果反馈临床，追问患儿病史，既往有舌外伤后出血7-8小时，结合患儿症状不排除血液系统疾病，建议复查血凝试验，检测凝血因子活性，结果显示：APTT：50.1 s，D-二聚体0.86 mg/L，FVIII活性：9.4 %，vWF活性：0.01 %（见图2）。

结果告知临床，初步怀疑患儿为血管性血友病，建议完善血友病相关基因检测以明确诊断。

图2  复查凝血功能及因子活性结果

vWF为一大分子糖蛋白，对血小板黏附、血小板聚集和FⅧ的稳定至关重要，因此患儿FⅧ活性随着vWF活性降低也处于较低水平。

目前患儿凝血功能障碍，临床评估建议输注冷沉淀补充凝血因子，28日静脉输注冷沉淀11 U，29日复查血凝试验及凝血因子活性显示：APTT：36.2 s，FVIII活性：97.9 %，vWF活性：43.3 %，凝血功能得到明显改善（见表1，图3）。

表1  患儿输注冷沉淀凝血指标变化

图3  患儿输注冷沉淀凝血指标变化

患儿血友病基因报告回示：患儿vWF基因（NM_000552）c3614G>A（p.Arg1205His）为杂合变异，为血管性血友病可能性大。结合临床症状和相关检测明确患儿为血管性血友病。

笔者查阅文献，发现含有p.Arg1205His突变位点的VWD被命名为Vicenza型VWD，是1C型VWD的经典类型，但也有研究表明p.Ar91205His通过增强vWF与肝脾巨噬细胞受体的结合提高清除率，推荐将VWD Vicenza归类为2型VWD，以强调与清除受体更强的相互作用是一种新的vWF功能缺陷。由于本室开展检验项目的局限性，笔者无法提供更全面的检测结果。

根据VWD发病机制和临床表现，VWD主要分为三种类型：1型是vWF血浆浓度部分不足；2型是vWF功能障碍，又分为2A、2B、2M和2N共4个亚型；3型是vWF血浆浓度完全缺失。

不同分型的VWD出血倾向也不同，其中1型表现为生理周期经血过多、拔牙或其它小手术时出血时间延长等轻型出血倾向；2型出血程度为中度；3型表现为重症出血症状，可发生严重的自发性关节腔或深部肌肉出血，有致残风险。

VWD的诊断有赖于实验室检测，血常规、凝血试验可进行初步筛查，检测血浆vWF活性、抗原和FⅧ活性可用于诊断，区分VWD的类型需要进行血浆vWF多聚体分析、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）、血浆vWF与胶原结合能力、与凝血因子Ⅷ结合能力以及去氨加压素（DDAVP）试验。

vWF基因突变是各亚型VWD发生的分子基础，基于vWF基因突变的位置、性质与类型等，基因测序可进一步协助VWD患者的诊断和分型（特别是2型VWD）。

在VWD患者出血发作时或围术期，可通过提升血浆vWF水平发挥止血效果,并辅以其他止血药物。反复严重关节、内脏出血者，可采用预防治疗。

常见的治疗方法有：

①DDAVP主要通过增强血管内皮存储的vWF释放，间接促进FⅧ增高而发挥止血效果。DDAVP对于1型和部分2型（2A、2M、2N型）有效，3型无效，2B型慎用；

②使用DDAVP无效的患者可使用含有vWF因子及FⅧ血源性的浓缩制剂，如条件限制也可使用冷沉淀或新鲜血浆；

③抗纤溶药物可局部应用于齿龈出血，也可作为VWD患者出血或手术时的辅助治疗药物。

VWD是常见的遗传性出血性疾病，但其诊断实验和分型流程复杂，国内大部分实验室并未普遍开展，仅有极少数医院能够对VWD进行诊断和分型。

《血管性血友病实验诊断中国专家共识》提出以下诊断分型流程：

①符合VWD临床表现特征，出血评分阳性，家族史阳性或阴性；

②血浆vWF:Ag和/或vWF:Act<30 %（2N型除外）；

③排除血友病A、获得性VWD、血小板型VWD以及遗传性血小板功能障碍等；

④结合血浆表型检测及基因检测结果，完成VWD分型。

本病例因车祸后反复出血来我院就诊，通过实验室vWF活性检测和基因检测明确VWD的诊断。由于本室仅开展了vWF活性检测，很遗憾无法提供更多信息给予临床。

我国目前尚无VWD的患病率数据，到底有多少患者需要确诊和治疗，也没有确切的答案。随着对这个疾病的重视和诊疗水平的提高，期望更多的VWD患者能得到确切的诊断和治疗。

点评专家：马俊芬副主任技师  郑州大学第一附属医院检验科

血管性血友病是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子基因突变引起血浆vWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制。

VWD的诊断及治疗仍面临着较大的困难和挑战，血小板依赖性vWF活性测定、DDAVP试验、vWF基因测序等手段提高了VWD诊断的准确性。目前DDAVP和含有FⅧ-vWF的血液制剂仍是治疗VWD的首选方法。

伴随医疗和经济水平的提高，以及对该疾病的重视，也会使更多的患者得到正确的诊断和合适的治疗措施。

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