作者 | 景伟
单位 | 郑州大学第一附属医院检验科
纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）是由Aα、Bβ和γ三种多肽链组成，相对分子量为340 kDa的糖蛋白，Aα、Bβ和γ链由位于4号染色体上的FGA、FGB和FGG基因分别编码；
其主要在肝脏中转录、翻译，形成六聚体（Aα⁃Bβ⁃γ）2后进入血循环，纤维蛋白原在血浆中的浓度为2.0~4.0 g/L，半衰期为4天。
纤维蛋白原是凝血级联反应的一部分，参与血小板聚集，桥联血小板，逐渐硬化和收缩，形成血凝块，防止出血。遗传性异常纤维蛋白原血症（congenital dysfibrinogenemia，CD）是一种由于纤维蛋白原分子结构异常所导致的出血性或血栓性疾病，绝大多数为常染色体显性遗传。
遗传性异常纤维蛋白原血症的临床表现具有很强的异质性，约55 %无任何症状，25 %有出血表现，20 %有血栓形成，部分患者既有出血表现也有血栓形成，其诊断主要依赖实验室检查。
笔者在此分享一例家族性异常纤维蛋白原血症。
患儿5岁，以“发现纤维蛋白原减低5天”来我院儿科门诊就诊，检查发现Fib：1.08 g/L，TT：18.3 s，提示纤维蛋白原减低（图1）。
图1 患儿第一次血凝六项结果
查看标本血量正常，外观正常，无凝块、无溶血、无脂血等异常，同时仪器当日质控在控，说明检验结果是可靠的。隔天患儿复查血凝六项（图2），纤维蛋白原仍旧偏低，达到危急值，Fib：0.88 g/L，TT：18.6 s，与前一天血凝结果相符。那么患儿的纤维蛋白原去哪了？
图2 患儿复查血凝六项结果
分析结果发现患儿纤维蛋白原水平很低但凝血酶原时间（PT）正常，凝血酶时间（TT）延长，符合异常纤维蛋白原血症的特点。
本实验室采用Clauss法检测纤维蛋白原，从全自动血凝仪上查看患儿PT-演算法结果为3.2 g/L，PT-演算法/Clauss法比值为3.6。
与临床沟通，患儿有鼻衄史，无用药史和其它基础疾病，排除获得性纤维蛋白原减少的可能，告知临床患儿可能为异常纤维蛋白原血症，建议直系亲属检测纤维蛋白原水平，经济条件允许下可进行基因检测以明确病因。
当月患儿姐姐以“怀疑先天性纤维蛋白原缺乏”为主诉来我院就诊，检查发现PT：15.6 s，Fib：0.11 g/L，TT：34 s，PT-演算法结果为2.94 g/L（图3）。
图3 患儿姐姐血凝六项结果
同时患儿父亲检测凝血功能，PT：15 s，Fib：0.12 g/L，TT 29.8 s，提示纤维蛋白原缺乏，PT-演算法结果为2.61 g/L（图4）。
图4 患儿父亲血凝六项结果
1个月后患儿全外显子组基因结果回示，存在可能致病性变异，致病基因为FGG基因，FGG基因变异分析c.1168G＞T（p.Asp390Tyr）为错义变异，变异来源于父亲，患儿与其父亲均为杂合变异携带者（图5）。
图5 患儿FGG基因变异位点
结合患儿的临床表型，家族史和其它检测结果综合分析，明确了患儿为遗传性异常纤维蛋白原血症。
本例是一例家族性异常纤维蛋白原血症，来源父亲的变异导致2个女儿都出现了纤维蛋白原降低的临床表现。遗传性异常纤维蛋白原血症最常见的结果为PT和TT延长，Fib水平很低。
纤维蛋白原的测定方法有Clauss法与PT-演算法，Clauss法是一种测定纤维蛋白原功能活性水平的方法，PT-演算法则是一种基于PT反应曲线进行推导，间接测定纤维蛋白原浓度的方法。
仅使用PT-演算法该病易被漏诊，仅使用Clauss法易被误诊为低纤维蛋白原血症。研究表明Clauss法与PT-演算法联合应用是遗传性异常纤维蛋白原血症既特异又敏感的检查项目。
遗传性异常纤维蛋白原血症是由4号染色体上FGA、FGB和FGG基因的单等位或双等位突变引起。基因分析有助于遗传性异常纤维蛋白原血症的确诊，并且可以对临床出血或血栓表现进行预测。
纤维蛋白原最常见的突变是错义突变，其他缺陷包括无义突变、小缺失或插入（移码或不移码）、大缺失和剪接位点突变等，至今发现的病例以FGA、FGG基因突变多见。
自1968年首例异常纤维蛋白原血症突变被报道以来，世界范围内超过400例突变随后被报道，常规凝血检查、病史、家族史和基因检测是诊断该病的重要手段。
目前国内外尚无统一的遗传性异常纤维蛋白原血症诊断标准，检测方法单一是患者易被漏诊或误诊的主要原因，患者往往是术前筛查或体检发现纤维蛋白原降低而来就诊。
国内学者研究提出以下诊断方案：
①临床表现：大部分患者无任何症状，少部分患者有轻度出血和（或）血栓形成。
②凝血功能检查：表现为PT和APTT正常或者仅轻微延长，TT延长，PT-演算法结果/Clauss法>1.43，或Clauss法结果/PT-演算法结果<0.7。
③家系调查：绝大多数患者为常染色体显性遗传。
④基因检测：有助于遗传性异常纤维蛋白原血症的确诊。
由于该病临床表现的异质性，患者的个人和家族史以及基因突变类型对患者个体化治疗均有重要意义。对于大多数无症状的患者，通常不需要特殊治疗。
然而因手术或急性出血需要治疗的患者，可以考虑进行替代治疗，如输注新鲜血、血浆或冷沉淀物等。对于有血栓形成倾向的患者，应给予抗凝治疗以防止血栓的进一步形成和发展。
点评专家：马俊芬副主任技师 郑州大学第一附属医院检验科
遗传性异常纤维蛋白原血症是一种遗传性疾病，患者临床表现异质性明显，容易导致临床漏诊、误诊。
该病以纤维蛋白原活性明显降低而含量正常为特征，当遇到纤维蛋白原异常降低时，我们检验人需要判断患者是获得性还是遗传性纤维蛋白原异常。
遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断基于纤维蛋白原活性和抗原的检测，并需要通过基因分析来确诊。
实验室检测有助于异常纤维蛋白原血症的初筛，发现异常及时与临床沟通，可以为临床进一步诊疗和评估提供重要参考。
参考文献
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