郑刚教授:基于胰高血糖素样肽-1的肥胖治疗药物的发现

健康   2024-10-01 18:03   上海  

作者:泰达国际心血管病医院 郑刚

自Bayliss和Starling于1902年率先发现分泌素样活性以来,科学家们一直在探索肠道激素生物学的奥秘,因此,分泌肽激素的肠道内分泌细胞系统现在被认为是最大的内分泌系统,贡献了数十种肽激素,调节饥饿、饱腹感、肠道运动、屏障和免疫功能,以及摄入能量的吸收、消化和同化。因此,2024年拉斯克-德贝基临床医学研究奖表彰Joel Habener、Svetlana Mojosov和Lotte Bjerre Knudsen的科学成就是恰当的,这些成就使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的发现和开发成为可能。


彻底改变了肥胖的治疗方法

胰腺激素胰高血糖素主要在胰岛中产生,于1923年被发现。胰高血糖素作为一种反调节激素,在空腹状态下对抗胰岛素作用并维持血糖。随后在循环系统和肠道中检测到与胰高血糖素相关的分子量较高的免疫反应蛋白,如胰高血糖素(glicentin)。这些蛋白质被认为起源于肠内分泌细胞,它们的发现预示着胰外胰高血糖素相关肽的发现。Habener等[1]最初研究琵琶鱼,后来研究大鼠,阐明了编码胰高血糖素的互补DNA和基因的序列,进一步阐明了胰高血糖蛋白和胰高血糖素之间的关系,并鉴定了两种结构相关肽的全新序列,这两种肽被命名为GLP-1和GLP-2(胰高血糖肽样肽-2)。
马萨诸塞州总医院的肽化学家Svetlana Mojosov着手研究胰高血糖素前体的翻译后加工,方法是合成不同推定形式的GLP-1,并开发抗体和放射免疫测定法来检测胰高血糖激素样肽。这些努力促成了合作研究,发现了大鼠胰腺和肠道中多种形式的GLP-1,包括发现GLP-1的截短形式GLP-1(7-37)在肠道提取物中含量丰富[2]。一项重要发现是,在灌注胰腺系统和胰岛细胞中测试时,N-末端截短形式的GLP-1,如GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36),而不是GLP-1(1-37),显示出促胰岛素活性。3-5 GLP-1(7-36)酰胺迅速增加了健康人类参与者的循环胰岛素水平,降低了胰高血糖素水平,从而降低了静脉葡萄糖输注的峰值血糖反应,这迅速证实了这些临床前研究的转化重要性[6]
追求模仿天然GLP-1治疗2型糖尿病的药物受到天然GLP-1快速降解和清除的挑战,以及在快速输注过多GLP-1时诱导恶心、腹泻和呕吐的挑战。值得注意的是,经过十多年的努力来规避这些挑战。2005年,一种结构相关的蜥蜴唾液腺蛋白毒蜥外泌肽-4(艾塞那肽)成为第一种获批用于2型糖尿病的基于GLP-1的药物。尽管艾塞那肽对二肽基肽酶4(DPP-4)的酶失活具有相对抗性,但它需要每天两次给药,并且不能提供GLP-1受体的连续24小时激活,而GLP-1受体已被证明能有效改善血糖控制。Lotte Knudsen和她在哥本哈根的团队着手弥补这些局限性,并开发了利拉鲁肽第一个相对DPP-4抗性的人类GLP-1类似物。利拉鲁肽通过酰化与白蛋白非共价结合,进一步限制了DPP-4的降解程度,延长了循环半衰期,从而提供了第一种获批用于2型糖尿病的长效GLP-1药物,该药物具有真正的24小时药理学GLP-1受体激活特征。
胰高血糖素分泌性肿瘤,即胰高血糖激素瘤,在临床上通常表现为明显的体重减轻,这一结果与胰高血糖蛋白减少食物摄入和增加能量消耗的观察结果一致。其中一些肿瘤也会产生高水平的GLP-1。1996年,三项研究表明,侧脑室注射GLP-1可迅速减少大鼠和小鼠的食物摄入量,这些作用被证明是由典型的GLP-1受体介导的[7-9]。尽管使用艾塞那肽或利拉鲁肽治疗2型糖尿病的剂量观察到体重减轻了基线体重的1%至3%,但对其副作用的担忧限制了测试更高剂量的热情。尽管当时制药行业对肥胖治疗的商业可行性存在相当大的犹豫,但Knudsen和她的团队每天测试一次更高剂量的2.4 mg和3 mg利拉鲁肽,最终在肥胖患者中实现了比2型糖尿病患者每天1.8 mg剂量更大的体重减轻[10]。2014年,利拉鲁肽成为第一种获批用于减肥适应症的GLP-1药物[10]。随后引入司美格鲁肽(semaglutide),一种更耐DPP-4、更有效的GLP-1药物,适用于每周一次给药,以及最近引入的第一位GLP-1拮抗剂替西帕肽(tirzepatide),现在有可能在肥胖者或超重并有一种或多种与体重相关的医疗并发症的人中实现15%至20%或更多的平均体重减轻[11]
减肥疗法的发展周期性地受到安全问题的阻碍,神经精神或心血管事件或癌症发生率的失衡导致药物退出市场。多项研究的结果支持在有心血管疾病风险或已确诊心血管疾病的2型糖尿病患者中使用长效GLP-1药物,这些研究表明心肌梗死和中风的发生率降低,心血管和全因死亡率降低[12]。2023年,在有动脉粥样硬化性心血管疾病和肥胖病史的人或超重和一种或多种与体重相关的并发症的人中,司美格鲁肽被证明可以将主要不良心血管事件的发生率降低20%。在单独的研究中,司美格鲁肽和替西帕肽显著减轻了射血分数保持的肥胖和心力衰竭患者的症状和相关的共存医疗并发症。此外,司美格鲁肽降低了有慢性肾脏疾病风险的2型糖尿病患者的肾脏和心血管疾病发病率,而替西帕肽降低了阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者的呼吸暂停低通气指数,改善了睡眠相关结果[12]
更有效的GLP-1药物的开发以及减肥以外的治疗益处的扩大引发了人们对围绕GLP-1治疗药物开发活动的兴趣。尽管大多数创新努力都集中在提高可实现的减肥程度上,但GLP-1药物,主要是GLP-1和一种或多种其他肽的组合,也在代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森病、阿尔茨海默病以及各种神经精神和依赖性相关疾病患者中进行研究。也许我们只见证了肠内分泌生物学和GLP-1药物新时代的最初时刻,创新浪潮尚未达到顶峰。


参考文献

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1. Lund PK, Goodman RH, Dee PC, Habener JF. Pancreatic preproglucagon cDNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem. Proc Natl Acad Sci U S A 1982; 79: 345-9. 

2. Mojsov S, Heinrich G, Wilson IB, Ravazzola M, Orci L, Habener JF. Preproglucagon gene expression in pancreas and intestine diversifies at the level of post-translational processing. J Biol Chem 1986; 261: 11880-9. 

3. Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, Chick WL, Habener JF. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84: 3434-8. 

4. Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagonlike peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. J Clin Invest 1987; 79: 616-9. 

5. Holst JJ, Orskov C, Nielsen OV, Schwartz TW. Truncated glucagon-like peptide I, an insulin-releasing hormone from the distal gut. FEBS Lett 1987; 211: 169-74. 

6. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987; 2: 1300-4.

7. 7. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 1996; 379: 69-72. 

8. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Göke R, et al. Central administration of GLP-1-(7-36) amide inhibits food and water intake in rats. Am J Physiol 1996; 271: R848-R856. 

9. Scrocchi LA, Brown TJ, MaClusky N, et al. Glucose intolerance but normal satiety in mice with a null mutation in the glucagon-like peptide 1 receptor gene. Nat Med 1996; 2: 1254-8. 

10. Knudsen LB. Inventing liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, for the treatment of diabetes and obesity. ACS Pharmacol Transl Sci 2019; 2: 468-84. 

11. Kusminski CM, Perez-Tilve D, Müller TD, DiMarchi RD, Tschöp MH, Scherer PE. Transforming obesity: the advancement of multi-receptor drugs. Cell 2024; 187: 3829-53. 12. Drucker DJ. The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity. Science 2024; 385: 258-60.



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