郑刚教授：抗血小板治疗的性别差异：最新进展

作者：泰达国际心血管病医院 郑刚

尽管预防策略有所改善，但CVD仍然是全世界男女死亡的主要原因。目前的指南主要基于男性的数据，因为女性在试验中的代表性通常不足^[3]。因此，关于抗血小板药物对女性的影响，数据不足且不一致。尽管现代疗法许多研究表明，血小板反应性和临床结果存在差异，表明女性抗血小板治疗可能不如男性有益^[4]。差异可能因性别而产生，性别被定义为生物和生理特征。此外，反映文化规范的性别-社会结构不容忽视，因为生活方式、社会经济阶层和其他几个因素对CVD及其病理生理学有着至关重要的影响^[5,6]。为了评估是否需要性别特异性抗血小板治疗，本文将①性别如何影响血小板生物学和对抗血小板药物的反应，②性别和性别差异如何转化为临床挑战，以及③如何改善女性的心脏病护理。最后，强调了临床实践中面临的挑战，即女性和男性CVD患者的不同需求和特征，并解决了需要进一步调查的问题。

1 血小板生物学

1.1血小板反应性  许多研究已经确定了血小板反应性的性别差异。首先，由于纤维蛋白原结合受体密度更高^[7]或女性血小板中信号级联蛋白表达增加^[8]，导致反应性更强，女性与血小板的纤维蛋白原绑定往往比男性更大。此外，雌激素与5'-二磷酸腺苷（ADP）、胶原和其他介质相互作用后，会表现出更明显的血小板活化作用。此外，女性表现出更高的基线血小板计数和更高水平的炎症标志物，如C-反应蛋白、白细胞计数和P-选择素表达。此外，女性体内参与炎症的膜微粒浓度更高。这表明女性的血小板反应更为明显，因为活化的血小板介导炎症过程^[7-9]。相反，女性反应性的增加似乎与血小板大小和表面粘附分子的表达无关^[10,11]。

1.2 性激素和血小板反应性  由于性激素的影响，女性和男性血小板之间可能会出现差异。在女性中，雌二醇促进血小板聚集抑制剂前列环素的合成。雌激素诱导血管舒张性一氧化氮的释放，从而抑制血小板聚集的形成。此外，黄体酮被证明可以抑制脑缺血后的炎症过程并刺激一氧化氮的合成。月经期间观察到两种性激素的最低水平。雌激素浓度峰值出现在增殖期，而孕酮在分泌期达到最高水平。然而，月经周期的各个阶段是否以及如何影响血小板特性尚不清楚^[8,12]。相反，男性对血栓素A2（TXA2）的反应表现出更高的血小板聚集，这可能是由男性的主要性激素睾酮介导的^[13]。

雌激素被认为具有心脏保护作用，因为绝经后或卵巢功能提前停止的女性患CVD的风险显著增加。在没有雌激素的情况下，控制血小板活化的受体会上调，因此血小板更容易活化，缺血事件的风险也会增加。有趣的是，外源性雌激素可能而不是模仿内源性，因为CVD风险不能通过激素替代疗法来降低^[14]。

1.3 CVD和血小板反应性  在代谢性疾病和CVD患者中观察到的血小板反应性的性别差异可以用CVD病理生理学的差异来解释。共病，如糖尿病（DM），促进血小板聚集，在女性CVD患者中比男性更常见，这可能导致女性血小板反应性更强^[13,15]。尽管CVD风险较低，但女性表现出有利的动脉粥样硬化斑块特征，即总斑块体积、斑块和纤维组织、纤维脂肪组织、坏死核心和致密钙体积较低^[16]。相反，男性心外膜冠状动脉更容易出现易损斑块和结构性病变。功能失调的内皮细胞可能会过度刺激男性血小板，从而使其脱敏，导致其反应性降低^[17]。此外，女性在接受抗血小板药物治疗时往往表现出更大的血小板反应性。然而，目前尚不清楚这是由于基线血小板反应性的差异还是由于对治疗的反应较弱^[18]。

1.4 对阿司匹林的反应  也称为乙酰水杨酸，通过不可逆地抑制环氧化酶-1（COX-1）来抑制花生四烯酸转化为TXA2。因此，阿司匹林会损害血小板聚集，从而降低缺血性事件的风险^[19]。然而，阿司匹林会增加大出血和胃肠道出血的风险。因此，阿司匹林仅应被视为CVD风险高或非常高的个体的一级预防，无论性别如何，当缺血性保护的益处超过出血风险时。相比之下，它在女性和男性中都被用作二级预防^[1,2]。

体外研究表明，服用阿司匹林的女性血小板反应性高于男性。阿司匹林抵抗主要归因于间接血小板活化途径的抑制作用减弱，例如肾上腺素诱导的途径^[12]。进一步的证据表明，女性与11-脱氢血栓素B2浓度增加有关。这种TXA2代谢物的存在表明对COX-1的抑制不足，这可能解释了在女性中观察到的花生四烯酸诱导的血小板聚集率较高^[13]。

一些研究报告称，阿司匹林血小板反应性高的患者可能面临更大的CVD风险，对花生四烯酸诱导的血小板聚集的评估能够识别动脉粥样硬化事件高危人群^[20]。然而，体外分析的其他结果与临床结果不符，因为接受PCI的患者中，男女都报告了类似的缺血事件和出血率^[18]。只有当阿司匹林单一疗法被调查为一级预防时，才会出现差异。在这种情况下，女性仅从降低中风风险中受益，而男性的优势还包括降低心肌梗死（MI）风险。尽管如此，除胃肠道出血外，男性和女性的总体出血风险同样增加^[8,21]。

总之，没有足够的证据支持在阿司匹林的常规二级预防中对女性和男性采取不同的方法。相反，如果出现使用这种抗血小板药物进行一级预防的迹象，则应考虑性别，因为它可能不会降低女性患MI的风险。

通过拮抗ADP的P2Y₁₂受体可以实现血小板聚集的抑制。目前临床上常用三种P2Y₁₂抑制剂。噻吩吡啶类、氯吡格雷和新型普拉格雷作为前药口服给药。前者需要细胞色素P450的双重氧化。后者在被细胞色素P450单氧化之前，先被羧酸酯酶水解。因此，普拉格雷的代谢比氯吡格雷更有效。相反，强效P2Y₁₂抑制剂替卡格雷是一种活性剂，不需要代谢转化来发挥抗血小板作用^[22,23]。

2.1氯吡格雷  体外评估显示，女性氯吡格雷血小板反应性更高，因此她们比男性更有可能对治疗反应迟钝。次优的实验室结果与临床结果不一致，因为缺血性事件和出血率在性别之间没有显著差异^[21]。然而，在详细分析中出现了差异，例如，据报道，氯吡格雷可以降低女性的MI，而中风和死亡风险仅在男性中降低。治疗结果可能受到CYP2C19突变的影响，CYP2C19负责将氯吡格雷转化为活性代谢产物。由于多态性在女性和男性中分布均匀，在CYP2C19基因型指导治疗的调查中没有发现性别差异^[36]。

2.2普拉格雷和替卡格雷  在心脏缺血中的应用比较氯吡格雷与普拉格雷或替卡格雷作为ACS或慢性CAD患者DAPT一部分的试验显示，女性和男性的结果相似^[27,37]。然而，另一项研究发现，新型P2Y₁₂抑制剂是女性的独立出血危险因素^[26]。此外，有证据表明，女性可能不会像男性那样从普拉格雷或替卡格雷中受益，因为与氯吡格雷相比，这些强效的P2Y₁₂抑制剂未能降低缺血事件发生率，而男性则报告了相反的情况^[34]。在接受PCI的糖尿病患者中，女性从新型P2Y₁₂抑制剂中获益少于男性，而氯吡格雷的获益没有差异^[38]。相反，与DAPT相比，P2Y₁₂抑制剂的单一治疗仅降低了女性的缺血风险，并降低了男性和女性的出血风险^[33]。

2.3 DAPT方案  研究不同DAPT方案的性别特异性结果不一致。一些作者表明，DAPT持续超过12个月可能不会进一步降低CVD风险^[30]。尽管男性可以从延长DAPT中受益，但这会显著增加他们的出血风险^[35]。相反，DAPT延长不一定与女性出血率过高有关^[25]。因此，应根据患者的个体特征决定是否继续DAPT。总之，没有足够的证据支持在氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷的常规二级预防中对女性和男性采取不同的方法。然而，需要进一步的研究来根据个体缺血和出血风险以及性别量身定制治疗方案。

目前的指南不提倡任何针对性别的方法，因此在治疗女性和男性时应平等遵循。然而，多项试验表明，在诊断过程、药物处方、治疗过程和临床结果方面存在差异，这表明患有CVD的女性可能得不到公平的护理，而这些护理本可以满足她们的需求。

3.1心血管危险因素  心脏病患者的基线患者特征在性别之间存在显著差异。女性往往在晚年出现CVD症状，绝经后CVD风险明显增加。因此，女性比男性更年长时寻求医疗关注^[39]。因此，因CVD而接受治疗的女性更有可能患有各种并发症。

多项研究一致报告，患有ACS的女性患动脉高血压、血脂异常或糖尿病（包括胰岛素治疗的糖尿病）的患病率高于男性^[5,39,40]。此外，妊娠并发症，如怀孕、高血压或糖尿病，可能被确定为女性特有的CVD危险因素^[39]。有趣的是，长期吸烟^[39]和糖尿病^[38]被描述为对女性更危险。此外，女性与更高的抑郁症患病率和更大的精神压力有关，这容易导致CVD^[41]。

3.2患者特征  除了CVD危险因素的差异外，在就诊时也可能出现其他差异。患有ACS的女性更常有中风史，而男性则报告有MI和血管重建病史。接受PCI的胸痛女性可能报告的生活质量比男性差^[42]。有人认为，患有ACS的女性更有可能出现前驱症状和非典型症状，医生可能会低估这些症状，而不会与CVD联系起来，从而导致治疗延误。

相反，一些作者发现，在症状评估的准确性和缺血时间的持续时间方面，性别之间没有差异^[43,44]。相比之下，其他研究报告称，女性经历的症状到接受介入治疗时间明显更长^[45]。ACS病理生理学方面存在进一步的差异。男性更常出现ST段抬高型MI，并有潜在的多支CAD。相反，女性更有可能被诊断为非ST段抬高型MI和非阻塞性冠状动脉MI^[46]。

3.4患者管理  女性的治疗可能不如男性积极，接受的侵入性手术也比男性少^[47]。总体而言，女性服用抗血小板药物以及低血脂和低血压药物的频率低于男性^[48,49]。关于新型强效P2Y₁₂抑制剂，存在相当大的差异。女性可能比普拉格雷或替卡格雷更频繁地接受氯吡格雷DAPT，这可能是由于担心出血风险增加^[50,51]。性别已被证明会影响治疗过程，因为女性更有可能对抗血小板治疗的依从性较低。女性被确定为DAPT停药和中断的预测因素，特别是当它包括新型P2Y₁₂抑制剂时。由于家庭责任、缺乏社会支持、社会经济和教育地位较低，女性可能会放弃预防措施^[52]。另一个原因是CVD长期以来被称为男性疾病^[5]。然而，社会对女性CVD风险的认识正在逐渐提高^[4]。

3.5 PCI后患者的DAPT结果  治疗效果可能存在相当大的差异。总体而言，PCI后DAPT中，女性的主要不良心脏事件发生率（包括缺血性发病率和死亡率）高于男性。在调整基线差异或手术特征后，初始差异通常会消失，这表明女性和男性从治疗中同样受益^{[4,25,44,50,53-55]}。相反，在调整后，出血事件发生率，特别是围手术期硬膜外出血率的显著差异往往持续存在^[24,50,56]。值得注意的是，接受PCI的女性出现穿刺部位出血的风险增加^[29]，这可能是由于女性股动脉穿刺率较高^[54]或抗血小板药物剂量不当^[9,57]造成的。

总的来说，女性和男性有不同的CVD风险特征，通常表现出不同的症状、合并症和病史。与男性相比，女性往往受到较少的侵入性治疗，接受其他药物，并且对治疗的依从性较低。此外，抗血小板治疗的反应似乎受到性别的影响。

调查CVD的试验包括大多数男性。因此，关于女性抗血小板治疗的有效性和安全性的数据有限。由于女性代表性不足，记录的性别差异可能不会达到统计学意义^[58]。女性往往不太愿意参与临床试验，因为她们认为发生不良事件的风险比男性大，或者社会经济地位较低。此外，由于非典型表现、合并症或高龄，研究人员可能不太可能将患有CVD的女性纳入他们的研究^[3]。然而，关于女性参与临床试验的促进者和障碍，缺乏适当的数据^[59]。

在根据性别特异性需求调整治疗策略之前，必须更好地了解血小板反应性和抗血小板药物反应的临床结果的性别差异。为此，未来的试验应侧重于女性，或至少包括更多的女性代表。因此，需要鼓励妇女参与试验的干预措施。应通过在机构层面采取措施，提高研究人员对性别和性别差距以及平等代表权重要性的认识。此外，为了确保女性和男性根据最新指南接受抗血小板治疗，医疗保健专业人员必须意识到性别差异。应该了解CVD女性的不同特征，并从临床试验中获得与性别相关的结果的最新信息，这将使他们能够为女性和男性提供最高标准的护理^[41,59-61]。

小结

多项试验的证据表明，女性和男性表现出异质的基线血小板反应性，并以不同的方式对抗血小板治疗做出反应，即实验室结果和临床结果反映了这一点。需要对女性进行适当代表的进一步调查，以更好地了解性别特异性血小板反应的复杂性。只要指导方针建议男女采用相同的治疗策略，就有必要在CVD患者的管理中倡导平等和公平。这可以通过对妇女和医疗保健专业人员的教育来实现。

本文内容为《门诊》杂志原创内容

转载须经授权并请注明出处。

Clinic門诊新视野｜微信号：ClinicMZ

《门诊》杂志官方微信

长按，识别二维码，加关注