郑刚教授：下篇：经皮冠状动脉介入治疗后无阿司匹林抗血小板策略

作者：泰达国际心血管病医院 郑刚

包括GLOBAL LEADERS、SMART-CHOICE、STOPDAPT-2、TWILIGHT和TICO试验在内的研究级荟萃分析证实，无论临床表现如何，PCI后1~3个月从DAPT中停药阿司匹林与出血显著减少有关，而不会增加个体缺血事件^[1-2]。在Sidney-2试验中，包括来自6项试验（GLASSY、SMART-CHOICE、STOPDAPTAPT-2、TWILIGHT、TICO加上DACAB试验，比较替格瑞洛与阿司匹林单药治疗或不与阿司匹林治疗对旁路移植通畅性的影响的24 096名参与者的患者数据，考虑到死亡、中风或心肌梗死（MI）的复合终点，P2Y₁₂抑制剂单药治疗策略不亚于DAPT（HR=0.93，P=0.005），个体出血事件和出血显著减少没有差异^[3]。这些结果在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中是一致的。另一项包括GLASSY和TWILIGHT试验（n=14 628）在内的荟萃分析显示，与DAPT相比，替卡格雷单一疗法的大出血率和死亡率降低，总体缺血事件没有显著差异^[4]。这些荟萃分析不包括STOPDAPT-2 ACS试验的数据，进一步支持了PCI后短DAPT后P2Y₁₂抑制剂单一疗法的有益效果。

2 P2Y₁₂抑制剂单药治疗与DAPT临床效果的机制解释

在替卡格雷单药治疗的专门药效学研究中，对评估P2Y₁₂药物单药治疗临床试验结果的潜在机制见解进行了探索^[5-7]。在TWILIGHT亚研究中，当二磷酸腺苷和凝血酶用作血小板聚集的刺激物时，替卡格雷单一治疗与DAPT的血小板反应性相似^[5]。相反，花生四烯酸和胶原蛋白是对环氧化酶-1（COX-1）阻断敏感的标志物，替卡格雷单药治疗后的血小板反应性更高。重要的是，这两种治疗方法提供了类似的抗血栓作用，通过在动态流动条件下形成的富血小板血栓面积来衡量，这表明替卡格雷单一疗法可以充分阻断血栓形成的关键途径。

GLOBAL LEADERS血小板亚组研究中观察到一致的结果，表明在1个月时服用阿司匹林并停药后，血小板聚集对花生四烯酸和胶原蛋白的反应增加^[6]。最后，TEMPLATE随机研究（n=110）表明，在PCI后4周，血小板聚集与凝血酶受体激活肽-6和血栓素A2受体激动剂刺激后的替卡格雷单药治疗和DAPT相似，而替卡格雷对刺激糖蛋白VI受体的胶原蛋白相关肽的反应更高^[7]。后一种差异本身可能无法解释替卡格雷单一疗法与DAPT相比出血减少的原因，因为糖蛋白VI受体在止血中的作用不大^[8]。一般来说，替卡格雷单药治疗的效果可能归因于这样一个事实，即与DAPT相比，这种治疗同样抑制了大多数血小板活化途径，但不足以抑制血小板对COX-1敏感激动剂的反应性，这可能假设允许血小板反应性衰减，足以改善止血，而不会对血栓形成产生相关影响。然而，P2Y₁₂抑制剂单药治疗与DAPT试验结果背后的作用机制仍不确定。替卡格雷单药治疗观察到的药效作用可能不会发生在氯吡格雷上。事实上，一项研究表明，由于从氯吡格雷和维拉帕沙的背景治疗中停药阿司匹林与P2Y₁₂介导的血小板反应性标志物的增加有关，这很可能是由于氯吡格雷抑制剂的变异性更强、强度更低^[9]。

3 PCI后P2Y₁₂抑制剂与阿司匹林的研究

HOST-EXAM试验是唯一一项在PCI后6~18个月DAPT后直接比较阿司匹林与氯吡格雷的随机对照试验^[10]。在来自韩国的5 438名患者中，氯吡格雷（与阿司匹林相比）在2年的主要净临床终点上显著降低了27%，主要是由于出血、中风和ACS再入院的显著减少。氯吡格雷在24个月时观察到非心血管死亡（尤其是癌症相关死亡）的数量无显著增加。HOST-EXAM扩展研究表明，从长远来看，氯吡格雷单一疗法在主要净终点上保持了26%的相对降低，组间全因死亡率相似^[11]。虽然引人注目，但HOST-EXAM试验的结果应在东亚患者的独特特征的背景下进行解释，这些患者具有较高的细胞色素突变率，导致氯吡格雷抗血小板作用减弱^[12-13]。然而，东亚人群与白人人群报告的较低血栓事件率意味着氯吡格雷反应减弱的预后价值可能因种族而异，从而限制了HOST-EXAP试验结果的普遍性^[14]。此外，试验的开放标签设计以及低于预期的主要终点发生率，在GLOBAL LEADERS里程碑式分析中，对PCI后P2Y₁₂抑制剂或阿司匹林单一疗法进行了另一项直接比较，该分析报告了PCI后第二年患者接受替卡格雷或阿司匹林单一治疗的情况^[15]。该分析表明，PCI后第一年内没有事件并坚持指定治疗的患者（n=11 121）与阿司匹林相比，替卡格雷的MI风险较低，出血率较高。然而，预防MI所需的治疗（NNT）数量很高，反对在PCI后的第一年内常规使用替卡格雷与阿司匹林^[16]。

在SMART-CHOICE和SMART-DATE随机对照试验中，分别在3个月DAPT后接受P2Y₁₂抑制剂单药治疗和6个月DAPT6后接受阿斯匹林单药治疗的ACS患者中，对这两种单药治疗进行了间接比较^[17]。与阿司匹林相比，P2Y₁₂抑制剂单药治疗往往显著降低MI和出血的风险。然而，由于间接比较的固有局限性和低事件率，应谨慎解释这些结果。

4 PCI后P2Y₁₂抑制剂与阿司匹林的荟萃分析

一项网络荟萃分析通过汇集HOST-EXAM试验和GLOBAL LEADERS亚分析的直接证据与随机对照试验的间接证据，分别比较了常规DAPT与P2Y₁₂抑制剂或短期DAPT后阿司匹林单药治疗，比较了PCI后停用DAPT后P2Y₁₂抑制剂与阿司匹林之间的关系^[18]。在19项试验中接受PCI的患者（n=73 126）中，与P2Y11抑制剂单药治疗相比，阿司匹林与MI和类似出血的相对增加显著32%有关。两种单一疗法在死亡、中风和支架血栓形成方面没有显著差异。在总体分析中，P2Y₁₂抑制剂预防一次MI的NNT为261，仅考虑直接证据时为155，这表明在比较同质人群时，潜在的相关益处更大。

在动脉粥样硬化性疾病患者二级预防背景下，比较P2Y₁₂抑制剂与阿司匹林单一疗法的其他荟萃分析中也报告了类似的结果^[19-21]。在后者中，PANTHER试验是唯一一项针对冠状动脉疾病（CAD）患者（n=24 325）的荟萃分析，该分析来自两项在PCI后6~18个月评估两种单一疗法的试验（GLASSY、HOST-EXAM试验），两项在心脏手术后24小时对患者进行的试验（DACAB和TiCAB试验），以及三项针对稳定型CAD和近期或既往MI患者的试验（ASCET、CADET和CAPRIE试验）^[19]。在分配给P2Y₁₂抑制剂单药治疗的患者中（n=12178），主要是氯吡格雷（62.0%），心血管死亡、MI和卒中的2年主要终点低于服用阿司匹林的患者（n=12 147），主要是由于MI的减少（NNT 136）。两种单一疗法的大出血情况相似。这些总体积极结果可能会因以下事实而减轻，即对稳定型CAD或既往MI的研究是在当前心血管预防策略之前的时代进行的^[22]。此外，PANTHER试验的发现似乎具有相关性，受HOST-EXAM试验的影响，因此在某种程度上具有相同的试验限制。

这些荟萃分析的一个重要观察结果是两种单一疗法之间的总体相似出血。然而，没有评估胃肠道出血的风险。OPT-PEACE研究表明，阿司匹林和氯吡格雷对胃肠道粘膜损伤的影响相似^[23]。尽管这项研究纳入了少数出血风险低的患者（n=505），但其报告的发现增加了两种单一疗法对出血相对影响的不确定性。

5 P2Y₁₂抑制剂单药治疗

选择基于对P2Y₁₂抑制物单药治疗不断积累的证据，2021年美国和2020年欧洲指南引入了一项指示，即在接受PCI的选定患者中，应考虑短DAPT方案，然后是P2Y₁₂抑制剂单药治疗^[24]。根据这些指南，一份国际共识文件建议，1~3个月DAPT方案应作为默认策略，常规/延长DAPT的使用仅限于高缺血风险和极低出血风险的患者^[25-26]。然而，最近的2023年美国和欧洲指南证实，6个月和12个月的DAPT方案应该是默认策略。DAPT是分别接受PCI稳定型冠状动脉疾病或ACS的患者的默认策略，而在选定的患者中，应考虑在短DAPT后使用P2Y₁₂抑制剂单药治疗以减少出血^[27-28]。2023年欧洲ACS指南指出，对于没有高缺血风险的患者，在无事件的短期DAPT（3~6个月）后应考虑单药治疗（最好使用P2Y₁₂抑制剂）。此外，这些指南建议，可以考虑在阿司匹林或P2Y₁₂抑制剂单药治疗后进行1个月的DAPT。

基于这些适应症，提出了PCI后短DAPT后P2Y₁₂抑制剂单药治疗的实用个性化选择过程，根据高出血风险（HBR）状态显示了可能的抗血栓选择对于没有HBR的患者，标准持续时间的DAPT是首选的治疗方法，而对于没有高缺血性风险的患者，短期DAPT联合P2Y₁₂抑制剂的方案应被视为DAPT的替代方案，以避免不必要的DAPT暴露。这种方法基于对比较P2Y₁₂抑制剂单药治疗和DAPT的里程碑式试验的一些考虑。这些试验大多测试了净复合终点的优越性或总体缺血事件的非劣效性，降低了检测单个血栓和缺血终点差异的能力。尽管几项荟萃分析证实了P2Y₁₂抑制剂单药治疗与DAPT相比出血减少且缺血事件没有差异，但这些汇总数据具有个体研究的局限性^[1-4]。事实上，如上所述，P2Y₁₂抑制剂单药治疗里程碑式研究中的大多数患者都处于低至中等缺血风险，限制了在更复杂的患者中观察到的阳性结果的强度。

在HBR患者中，越来越多的证据支持使用短DAPT（1~3个月）^[29]。在这方面，P2Y₁₂抑制剂单药治疗后的短DAPT方案似乎是一种合理的选择，应作为低至中度缺血风险的HBR患者的默认策略，并作为基于两种风险之间平衡的高缺血风险患者的标准DAPT的替代方案。短期DAPT后，阿司匹林也可被视为单一疗法^[28]。没有试验比较短期DAPT联合P2Y₁₂抑制剂或阿司匹林单一疗法。在几项随机对照试验中，与标准DAPT相比，后一种方案与总体缺血事件中出血减少且不过量有关^[29]。然而，在低缺血风险患者中，PCI后的阿司匹林单药治疗大多是从6个月后的DAPT期开始研究的^[30-33]。此外，在ACS患者中，短DAPT后的阿司匹林单一治疗与DAPT相比有更大的MI风险趋势^[34-36]。在间接比较中，与P2Y₁₂单一治疗相比，阿司匹林的MI风险也更高^[11]。基于这些考虑，仅在被认为不具有高发病风险的HBR患者中考虑短DAPT之后的阿司匹林单一疗法是合理的停用标准持续时间。

DAPT后和长期二级预防的最佳抗血小板单一疗法是目前争论的问题。在此背景下，新近研究表明，与阿司匹林单一疗法相比，P2Y₁₂抑制剂具有更优的疗效和类似的安全性^{[10-11,16-19]}。然而，如上所述，这些研究主要包括非随机比较，并存在一些局限性，导致目前的欧洲ACS指南为长期使用P2Y₁₂抑制物单一疗法作为阿司匹林的替代品提供IIb类治疗^[28]。最后，除了阿司匹林或P2Y₁₂拮抗剂后的DAPT缩短策略外，另一种DAPT降级策略包括在PCI后早期从普拉格雷或替卡格雷切换到氯吡格雷，与标准DAPT相比，这与出血和总体缺血事件减少有关^[37-38]。一项间接网络荟萃分析显示，P2Y₁₂抑制剂降级与短期DAPT相比，随后服用阿司匹林或P2Y₁₂抑制物单药治疗与净临床事件减少有关^[39]，支持P2Y₁₂抑制剂降级，作为选择性ACS患者短期DAPT的可能替代方案，这些患者被认为不适合使用更强效的P2Y₁₂受体抑制剂。

6与P2Y₁₂抑制剂单一疗法相关的实际问题

选择短DAPT方案，然后选择P2Y₁₂受体抑制剂单一疗法，会引起一些实际问题。首先，在所有研究中用作单一疗法的P2Y₁₂抑制剂主要是替卡格雷或氯吡格雷，这引发了应该选择哪种药物的问题。欧洲指南建议，对于进行PCI（IIa类）的ACS患者，应优先考虑普拉格雷而非替卡格雷，但普拉格雷单药治疗的数据仍然有限^[28]。根据STOPDAPT-2ACS试验结果，氯吡格雷在急性PCI后1个月DAPT后似乎不是一种可行的选择。相反，当在无HBR和低缺血风险的慢性冠状动脉综合征（CCS）患者中使用P2Y₁₂单药治疗后的短DAPT方案时，氯吡格雷是首选药物。在选择短DAPT的CCS患者中，替卡格雷/普拉格雷单药治疗可能比氯吡格雷更可取，因为这些患者同时具有高缺血风险。事实上，氯吡格雷单药治疗的主要问题之一是，这种策略可能会使治疗中血小板反应性高（HPR）的患者患血栓事件的风险增加^[40]。然而，氯吡格雷的药效学作用并没有转化为参与氯吡格雷单药疗法试验的低风险人群血栓形成风险的总体增加。

在SMART-CHOICE试验的分析中，氯吡格雷单药治疗和DAPT在有或没有HPR的患者中显示出相似的缺血风险^[41]。尽管如此，未来的研究仍有必要评估临床。HPR对选定PCI患者短程DAPT与持续DAPT后氯吡格雷单药治疗效果的影响，并支持遗传或功能检测在指导P2Y₁₂抑制剂单药治疗选择中的作用。其次，在大多数试验中，过渡到P2Y₁₂抑制剂单一疗法之前的短期DAPT持续时间为1至3个月。在欧洲指南中，不建议在ACS后的前30天内降低抗血小板治疗，包括DAPT缩短策略^[28]，尽管新出现的研究对这一禁忌症提出了质疑。因此，应根据临床环境和个体患者风险选择PCI后1个月后阿司匹林停药降低DAPT的时间。第三，P2Y₁₂在抑制剂单药治疗中的适当持续时间超过试验研究的时间仍不确定。对于替卡格雷90mg单药治疗，尚不确定是否应长期维持该方案，或者改用替卡格雷^[18]、阿司匹林或氯吡格雷是否合适。最后，PCI后使用P2Y₁₂抑制剂单一疗法可能会在需要非选择性手术的情况下对该疗法的围手术期管理产生一些担忧。在特定的内窥镜或手术程序之前，是否应继续使用P2Y₁₂抑制剂或改用阿司匹林仍不确定，应在专门的指南中讨论^[42]。

7 PCI后无阿司匹林抗血小板方法的持续试验

几项试验将调查ACS患者PCI后短期（1~3个月）DAPT后P2Y₁₂抑制剂单药治疗。在这些试验中，BULK-STMI试验正在研究3个月DAPT与12个月DAPTs后的替卡格雷单药治疗，而另外四项试验（COMPARE STEMI ONE、ULTIMATE-DAPT、TARGET FIRST和MATE试验）将比较ACS患者在约1个月DAPTA与标准DAPT后的P2Y₁₂抑制剂单药治疗^[43-47]。两项试验（NEOMINDSET和LEGACY）正在研究ACS患者在极短DAPT（仅限于PCI围术期）后的普拉格雷和替卡格雷单一疗法^[48-49]。除了正在进行的PCI后早期测试单药治疗的试验外，SMART-CHOICE 2试验还将研究氯吡格雷单药治疗高缺血风险患者PCI后9~12个月的治疗与延长DAPT^[50]。最后，SMART-CHOICE 3试验正在东亚进行，以比较氯吡格雷与阿司匹林对PCI后≥12个月复发性缺血事件高危患者的疗效^[51]。

PCI后短DAPT后使用P2Y₁₂抑制剂进行抗血小板单一治疗一直是几项随机对照试验的重点，在某些研究限制范围内，总体上支持使用无阿司匹林策略作为选定患者标准DAPT的替代方案。根据目前的证据，PCI后短DAPT期后的P2Y₁₂抑制剂单药治疗可能是没有高出血和缺血风险的患者的合理替代策略，对HBR患者来说是一种有吸引力的选择。然而，根据个体患者风险选择最佳抗血栓策略存在不确定性。此外，P2Y₁₂在抑制剂单药治疗中提出的几个实际问题需要得到解决。最后，P2Y₁₂抑制剂单药治疗在PCI后长期维持方面的作用仍存在疑问。正在进行的随机对照试验，主要是比较P2Y₁₂抑制剂单药治疗是否具有初始短期疗效ACS人群中DAPT疗程与标准持续时间DAPT的比较，将为PCI后无阿司匹林抗血小板治疗的使用提供更多见解。

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