他汀类药物使用对脓毒症死亡率的影响
健康
2024-10-12 12:02
上海
近期一项回顾性研究考察了他汀类药物使用对脓毒症患者临床结局的影响。研究结果发现，与未使用他汀类药物的脓毒症患者相比，他汀类药物使用与脓毒症患者的90天死亡率和住院死亡率显著降低相关，此外孟德尔随机化分析还发现，在75岁以下的患者人群中，HMG-CoA还原酶的基因抑制与更低的脓毒症患病率相关，该研究结果很可能是基于他汀类药物抗炎、抗氧化等多效性作用。他汀类药物除了具有降低胆固醇的特性外，还发挥抗炎、抗氧化等多效性作用。本研究旨在考察他汀类药物使用是否与脓毒症结局的改善相关。本项研究从MIMIC-IV数据库调取脓毒症患者数据（N=31,983），使用倾向评分匹配将他汀类药物（阿托伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀）处方史患者（N=10,323）与未使用他汀类药物患者（N=10,323）进行匹配，以平衡组间混杂因素。研究还调取英国生物样本库信息进行孟德尔随机化分析，探索通过基因抑制HMG-CoA还原酶降LDL-C水平、脓毒症易感性和脓毒症相关28天死亡率之间的潜在因果联系（图1）。
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图1. 研究设计
与匹配的未使用他汀类药物的脓毒症患者相比，10,323例他汀类药物使用患者的90天死亡率更低（HR 0.612，95%CI 0.571-0.655），他汀类药物使用患者的住院死亡率也显著低于非使用患者（11.3% vs. 17.8%，HR 0.590，95%CI 0.548-0.634；P<0.0001）。在除严重肝病患者外的所有其他研究亚组中，使用他汀类药物均与更好的临床结局相关。孟德尔随机化分析进一步揭示，他汀类药物对脓毒症相关临床结局的多效性作用（图2-4）。
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图2. 基线特征
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图3. 主要结果
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图4. 亚组分析
他汀类药物的使用与脓毒症相关ICU入院后临床结局的改善相关，这很可能是基于其多效性作用，使用他汀类药物的脓毒症患者的90天和住院死亡率均显著更低。本项研究调取了公开的ICU入院大型临床数据库，在31,983例脓毒症患者中评估了他汀类药物使用与临床预后之间的潜在关联。研究结果显示，他汀类药物使用与更佳的临床预后相关，使用他汀类药物的脓毒症患者的90天死亡率和住院死亡率均显著降低，这种相关性在倾向评分匹配后仍持续存在，并还体现于高脂血症和/或既往心肌梗死患者中。除严重肝病患者外，研究发现他汀类药物使用对其他所有亚组患者均带来潜在临床获益。另外有趣的一点是，在倾向评分匹配后，幸存的他汀类药物使用者比非使用者的平均ICU和总住院时间更长，这一矛盾性结果可能与他汀类药物使用患者更高的生存率相关。最后，孟德尔随机化分析还发现，在75岁以下的患者人群中，HMG-CoA还原酶的基因抑制与更低的脓毒症患病率相关，但在其他孟德尔随机化分析中，并未发现基因决定的LDL-C水平与脓毒症患病率或脓毒症相关死亡率之间的因果关系。他汀类药物使用与脓毒症相关死亡率降低之间的相关性仍耐人寻味。脓毒症是一种复杂的综合征，它既包括亟需解决的感染问题，又包括炎症和代偿性抗炎在内的免疫应答失调问题，同时还可能进展为多器官衰竭，因此，脓毒症治疗应旨在改变脓毒症发病机制和宿主反应，并必须能够影响免疫级联反应的各个阶段。他汀类药物具有抗炎、抗氧化和血管保护的多效性作用，因此在理论上可能对脓毒症病程产生有益的影响。与本项研究结果保持一致，既往小型观察性研究也已表明，他汀类药物可降低严重脓毒症发生率及对血管加压药物的依赖性，不过在随机对照试验的荟萃分析中，他汀类药物应用于脓毒症患者并未带来显著临床获益，这种结果差异性可能与不同研究中他汀类药物治疗持续时间或他汀类药物启动时机差异性有关。在以本项研究为例的观察性研究中，患者的他汀药物使用持续时间可能达到数月甚至数年，而在随机对照试验中，患者一般在住院或脓毒症确诊期间急性给予他汀类药物。另外，在评估不同剂量、不同类型他汀类药物治疗的脓毒症相关住院死亡率时，本项研究并未发现剂量依赖性关系的证据，他汀不同剂量虽会影响降脂作用，但似乎不足以对抗炎、抗氧化作用产生实质性影响。值得一提的是，ICU住院患者通常会停用他汀类药物，原因包括缺乏静脉注射制剂、他汀类药物治疗严重疾病的无效性假设，以及担忧他汀类药物和其他药物的潜在相互作用。虽然他汀类药物的LDL-C降低作用在停药数周内仍然显著，但对其多效性作用的持久性仍知之甚少。在脓毒症治疗背景下，他汀类药物通过抑制L-甲羟戊酸合成和类异戊二烯中间体对血管内皮产生有益作用。在本项观察性研究中，虽无法确定住院期间哪些患者停止了他汀类药物治疗，但仍可以推测，ICU入院期间继续他汀类药物治疗可能带来更多的健康益处。最后，为了排除混杂因素并了解潜在机制，本项研究还进行了孟德尔随机化分析。本项研究虽并未发现HMG-CoA还原酶抑制和脓毒症相关死亡率之间因果关系的证据，但确实发现基因影响的HMG-CoA还原酶活性降低，观察到长期使用他汀类药物的75岁以下患者的脓毒症患病率较低。总体而言，他汀类药物的使用与脓毒症患者住院和90天死亡率风险降低相关，孟德尔随机化分析进一步证明他汀类药物治疗脓毒症的潜在有效性，并重点关注他汀除降脂特性外的多效性作用。本文内容为《门诊》杂志原创内容
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