毒理临床病理项目解析第十三篇-16&19.淋巴细胞

吞噬细胞（中性粒细胞、巨噬细胞）：

这些细胞是先天免疫系统的一部分，能够吞噬并消灭病原体。

炎症促进因子的分泌：

吞噬细胞在吞噬病原体后会分泌促进炎症的细胞因子和趋化因子。

模式识别受体（PRRs）识别病原相关分子模式（PAMPs）：

PRRs是先天免疫系统的一部分，能够识别病原体的特定分子模式。

促进吞噬作用的调理作用：

调理作用是指抗体或补体分子与病原体结合，增强吞噬细胞的吞噬效率。

先天免疫启动适应性免疫反应：

树突状细胞的PRRs识别PAMPs。

微生物抗原在I类和II类MHC分子上展示。

树突状细胞迁移到淋巴结。

抗原呈递和共刺激激活适应性免疫反应。

病原相关分子模式（PAMPs）：

PAMPs是病原体特有的分子模式，可以被宿主的PRRs识别。

C反应蛋白（CRP）和补体蛋白：

CRP是一种急性期蛋白，参与炎症反应。

补体系统是一系列蛋白质，参与免疫反应。

CRP、MBL、补体蛋白激活补体系统：

这些分子能够激活补体系统，增强免疫反应。

补体破坏膜，刺激炎症，吸引中性粒细胞和其他细胞：

补体系统通过破坏病原体的膜来消灭病原体，同时刺激炎症反应并吸引更多的免疫细胞。

膜损伤杀死病原体：

补体系统通过破坏病原体的膜结构来杀死病原体。

过敏原通过皮肤（左图）和肠道（右图）诱导免疫反应的过程。在皮肤中，过敏原穿透上皮细胞后，引发树突状细胞（DC）活化，携带过敏原到淋巴结，激活B细胞和T辅助细胞（TH2），促使IgE抗体的产生。在肠道中，过敏原导致上皮细胞完整性丧失，DC释放IL-25、IL-33等细胞因子，激活肥大细胞、TH9细胞、ILC2细胞等。最终，这些细胞因子引起嗜酸性粒细胞等效应细胞的招募和激活，增强IgE介导的炎症反应。

免疫系统中对不同病原体（如病毒、细菌、真菌、原生动物以及蠕虫、过敏原、毒素）引发的两种免疫反应类型。Type 1免疫主要对抗病毒、细菌和真菌，涉及巨噬细胞和树突状细胞等传感器，通过分泌IL-1β、IL-18等细胞因子，激活TH1、NK、CTL等细胞，引发细胞溶解、上皮屏障加强及抗微生物肽的产生。Type 2免疫针对蠕虫和过敏原，涉及上皮细胞作为传感器，激活TH2、ILC2等细胞，分泌IL-4、IL-5等细胞因子，驱动蠕虫排出、组织修复及IgE产生。

T辅助细胞（TH细胞）在抗原呈递细胞（APC）激活后，分泌多种细胞因子（如IL-2、IL-4等），引导不同免疫细胞的功能。TH细胞激活CD8+细胞毒性T细胞（CTL），导致MHC I和MHC II表达的细胞破坏，并通过分泌IFN-γ等促进巨噬细胞活化，引发炎症反应。此外，B细胞分泌抗体，通过补体和抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）机制，引导NK细胞和巨噬细胞消灭病原体或移植物。在遇到抗原、细胞因子及TLR信号的刺激下，初始B细胞和T细胞被激活并快速增殖。B细胞分化为浆细胞，产生抗体；T细胞则分化为效应细胞，释放细胞因子参与免疫反应。随着免疫反应结束，一些效应细胞会死亡，剩余部分则成为记忆细胞，为再次感染提供快速应答能力。

不同辅助性T细胞（TH细胞）亚型的分化路径及其功能。在初始CD4+ T细胞受到不同极化细胞因子的影响下，分化为TREG、TH17、TH2、TH9、TFH、TH1和TH22等亚型，每种亚型具有特定的转录因子和效应细胞因子。各亚型在不同的免疫功能中发挥作用，如抑制免疫、抗菌、抗寄生虫、激活嗜酸性粒细胞等，并与各种疾病（如自身免疫、过敏、炎症性皮肤病）相关联

人类T细胞在发育过程中的标志物表达情况。从胸腺前期开始，T细胞在胸腺皮质（stage I和II）和髓质（stage III）中经历TCR基因重排并逐步表达不同的标志物，如CD44、CD25、CD3、γδTCR和αβTCR。最终，CD4和CD8的高表达标志着T细胞的成熟，并进入循环系统。

胸腺内T细胞分化的过程。未成熟T细胞（CD4⁻CD8⁻）进入胸腺皮质，在胸腺抚养细胞中经历TCR重排。如果TCR不能识别自身MHC，细胞将凋亡；若能识别MHC，则通过阳性选择进入髓质。接着，T细胞接受负选择，以消除识别自身抗原的T细胞，避免自身免疫。最终筛选出的成熟T细胞（CD4+或CD8+）进入血液循环。

树突状细胞（DC）、巨噬细胞和B细胞在静息和激活状态下的特征。树突状细胞和巨噬细胞在激活后会表达MHC II和共刺激分子（如CD80/86），以促进T细胞活化。B细胞则通过抗原受体（BCR）内化抗原，激活后也表达MHC II和共刺激分子。

从抗原识别到T细胞应答的几个关键步骤：1) 初始阶段，未激活的抗原呈递细胞（APC）通过MHC分子向T细胞展示抗原，但缺乏共刺激信号，导致T细胞未激活或处于无功能状态（能量耗竭）；2) 在微生物感染或固有免疫响应激活APC后，APC表达更多的共刺激分子（如B7）并分泌细胞因子（如IL-12），与T细胞表面的CD28结合，有效激活T细胞；3) 激活的T细胞释放IL-2，促使效应T细胞的增殖与分化。

CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的三种分化方式：(A) CD8+ T细胞在有抗原呈递细胞（APC）提供的共刺激信号下，可在没有辅助T细胞的情况下分化为CTL；(B) CD4+辅助T细胞通过分泌细胞因子帮助CD8+ T细胞分化；(C) CD4+辅助T细胞通过CD40/CD40L相互作用增强APC的激活能力，从而更有效地促进CD8+ T细胞分化为CTL。这些机制显示了CTL分化所需的多种辅助途径。

T细胞从抗原识别到效应功能的完整过程。初始CD4+和CD8+ T细胞在抗原呈递细胞（APC）帮助下被激活，产生IL-2等细胞因子，启动克隆扩增。随后，T细胞分化为效应T细胞和记忆T细胞。效应CD4+ T细胞激活巨噬细胞、B细胞等免疫细胞；效应CD8+ T细胞（CTL）则直接杀伤感染细胞。记忆T细胞在免疫应答中提供长期保护。

CTLA-4对T细胞激活的抑制机制。左侧为正常激活过程，抗原呈递细胞（APC）上的B7分子与T细胞上的CD28结合，激活T细胞。右侧展示了CTLA-4的两种抑制方式：(A) CTLA-4与B7竞争结合，阻止CD28接触B7；(B) CTLA-4阻断信号传导，抑制T细胞激活。CTLA-4在免疫调节中起到负反馈作用，防止过度的免疫反应。

T细胞激活和无反应（能量耗竭）的机制：(a) 在共刺激分子CD28和MHC-TCR相互作用下，T细胞被激活并释放细胞因子；(b) 若T细胞接触到非APC细胞，缺乏共刺激信号，则进入无反应状态；(c) CTLA-4与B7结合阻断共刺激信号或通过PD-1/PD-L1途径抑制T细胞，导致能量耗竭

胎盘哺乳动物（有胎盘类）和非胎盘类动物中调节性T细胞（TREG）的分化及其在母胎耐受中的作用。在胎盘哺乳动物中，初始CD4+ T细胞在胎盘中的TGF-β作用下分化为FoxP3+ pTREG，增加母胎耐受，减少胎儿排斥。而在非胎盘类动物中，缺乏这种pTREG分化，只有胸腺产生的tTREG存在，表明pTREG的分化是胎盘哺乳动物特有的机制，用于支持妊娠期间的免疫耐受

小鼠体内不同器官和组织中T细胞的分布比例，以及病毒感染后CD8+ T细胞应答的动态变化。(a) 显示了T细胞在肺、肾、肠、肝、脾等器官的分布百分比；(b) 展示了病毒感染后CD8+ T细胞的增殖和记忆过程，分为扩增、收缩和记忆阶段。感染早期，病毒水平上升，随后CD8+ T细胞增殖应对感染，最终形成记忆T细胞以备未来保护

左：抗原剂量对小鼠白血病病毒免疫反应的影响。感染低剂量（0.3 pfu）的病毒诱导了强烈的抗病毒细胞毒性和TH1型（IFN-γ）反应，而感染高剂量（1000 pfu）的病毒则主要诱导TH2型（IL-4）反应。低剂量病毒感染的TH1反应更有助于保护

右：病毒感染后的免疫反应动态。感染初期，IFN-α和IFN-β快速产生，激活NK细胞；随后病毒特异性CTLs在5至10天内大量增殖，有效控制病毒水平。病毒滴度在CTLs作用下逐渐下降，显示了免疫系统对病毒感染的多层次防御

B细胞从干细胞到浆细胞的发育过程及其标志物表达变化。在不同阶段（如pro-B细胞、pre-B细胞、未成熟B细胞等），重链和轻链基因重排、免疫球蛋白（IgM、IgD等）表达逐步完成，标志着B细胞的成熟。

三种B细胞类型（滤泡B细胞、B-1细胞和边缘区B细胞）的特性比较，包括主要分布位置、起源、V区多样性、体细胞高变率、是否依赖T细胞帮助和产生的抗体种类等。滤泡B细胞主要位于次级淋巴器官，具有高多样性，而B-1细胞和边缘区B细胞则分布在体腔和脾边缘区，以分泌IgM为主

B细胞发育过程中不同阶段的标志物表达，包括Ig基因重排状态、膜Ig受体表达、RAG1/2、TdT、IL-7R等关键分子。每一阶段的特定标志物表达指示了B细胞发育的进展，从pre-B细胞阶段逐步发展为未成熟B细胞