粒细胞生成示意图
中性粒细胞是在骨髓中由造血干细胞在粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和粒细胞-单核细胞刺激因子 (GM-CSF) 等中性粒细胞生成细胞因子的影响下产生的。这些细胞因子由骨髓基质细胞产生，包括 T 淋巴细胞 (GM-CSF)。中性粒细胞每天都会产生，在人类中，其正常循环寿命小于 24 小时 ( Lahoz-Beneytez et al 2016 )。在马中，一项用铬标记的研究表明，中性粒细胞寿命为 10-11 小时 ( Carakostas et al 1981 )。在狗中开展的类似研究表明，6 只狗的中性粒细胞寿命为 4.1-6.7 小时 ( Deubelbeiss et al 1975 )。在骨髓中，中性粒细胞由造血干细胞产生，造血干细胞形成髓母细胞（共同的髓系祖细胞）。髓母细胞分化为前粒细胞（所有粒细胞的共同祖细胞，即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）。最早可识别的中性粒细胞特异性前体是中性中幼粒细胞，它比前粒细胞更成熟。中性粒细胞可以与嗜酸性和嗜碱性粒细胞区分开来，因为它们具有淡粉色几乎无法辨别的颗粒（特别是在狗中），而后者前体分别具有嗜酸性和嗜碱性颗粒。中幼粒细胞分化为晚幼细胞，然后分化为带状中性粒细胞（杆状核粒细胞），最后分化为成熟的分叶细胞。这些阶段通过细胞核的形状（中幼粒细胞为圆形，晚幼粒细胞为芸豆形，带状中性粒细胞为马蹄形）以及细胞核在细胞中的位置（中幼粒细胞和晚幼粒细胞中细胞核更偏心，而分叶中性粒细胞中细胞核位于中心）来区分。随着细胞的成熟，它们会失去有丝分裂能力，并且蛋白质合成机制减少（粗面内质网滞留）。成熟中性粒细胞中蛋白质合成机制（粗面内质网）的滞留表明细胞尚未成熟，是“毒性变化”的特征，即在炎症刺激下，细胞因子驱动的成熟加速和成熟中性粒细胞的释放。
中性粒细胞前体可分为有丝分裂池（成髓细胞、前粒细胞、中粒细胞）和有丝分裂后池（晚幼细胞、带状中性粒细胞和分叶中性粒细胞）。从有丝分裂池转移并经过连续阶段成熟在人类中大约需要 4-6 天（Lahoz-Beneytez 等人 2016 年），在狗中大约需要 3-4 天（Deubelbeiss 等人 1975 年）。此外，粒细胞位于骨髓中的小梁旁或成骨细胞微环境（最靠近骨髓针状体），这是一个独特的微环境，其中重要的基质信号（机械和化学）促进骨髓成熟。这个微环境距离骨髓窦最远，但中性粒细胞具有粘附分子，可以从成骨细胞微环境移动到窦状隙，然后进入外周循环。由于骨髓中存在高浓度的基质衍生干细胞因子 (SDF-1α)，中性粒细胞会滞留在骨髓中，而该因子可被趋化因子受体 CXCR4 识别。该受体在小鼠骨髓中成熟中性粒细胞中的表达浓度较低，抑制该受体会导致中性粒细胞释放到血液循环中 ( Furze and Rankin et al 2008 )。在狗、猫和反刍动物 (小牛) 中，中性粒细胞从最早的前体细胞 (有丝分裂和有丝分裂后池中需要 2-3 天) 产生大约需要 6 天。
释放
中性粒细胞在稳定状态下正常释放，一旦进入血液循环，它们既可以位于血管中心（循环池），也可以位于内皮细胞边缘，在内皮细胞中巡视，寻找能将它们吸引到组织中的炎症信号（它们通过选择素-选择素配体相互作用巡视内皮细胞，形成短暂、暂时断裂的束缚，例如 L-选择素与内皮细胞上的唾液酸-路易斯 X 结合）。在大多数物种中，边缘与循环池的比例约为 1:1（狗的比例为 0.7 至 1.3 [Deubelbeiss et al 1975]），而猫的比例为 2-3:1。在肾上腺素或去甲肾上腺素的影响下（导致生理性白细胞增多，循环中成熟中性粒细胞数量增加），或皮质类固醇（内源性或外源性）的作用下，边缘池可能会减少（并成为循环池），从而分别下调中性粒细胞和内皮细胞上的选择素和选择素配体，也导致成熟中性粒细胞计数增加。
在炎症条件下，中性粒细胞会响应炎症细胞因子（例如巨噬细胞炎症蛋白-2、白细胞介素-8 和趋化性白三烯（例如补体 C5a））从骨髓中释放，这些细胞因子是由内皮细胞响应损伤相关和病原体相关分子模式（DAMP 和 PAMP）而释放的。此外，粒细胞生成细胞因子 G-CSF 可降低骨髓中的 SDF-1α 水平并降低成熟中性粒细胞上受体 CXCR4 的表达（SDF-1α-CXCR4 轴用于将中性粒细胞保留在骨髓区室中），并刺激中性粒细胞从骨髓中选择性流出以及增加产量。为了进入血液循环，中性粒细胞必须穿过骨髓窦内皮，这是一层特殊的内皮细胞，是外周血和骨髓之间的唯一屏障。这是通过中性粒细胞穿过内皮细胞实现的，这不会对内皮细胞产生不利影响 (Furze and Rankin 2008)。内皮细胞损伤可能导致中性粒细胞的非特异性释放，并可能解释某些疾病状态下血液中的白细胞增多症 (白细胞增多，中性粒细胞左移，有核红细胞增多)（例如严重创伤、败血症、骨髓肿瘤）。
衰老
随着中性粒细胞衰老，它们会离开血液循环（实际上会成为更有效的抗菌剂）并经历程序性细胞死亡（这通常发生在骨髓、肝脏和脾脏中，但也会发生在进入组织的部位）。衰老中性粒细胞归巢到骨髓由SDF-1α-CXCR4 轴介导，老年中性粒细胞上 CXCR4 的表达更高（Martin 等人，2003 年）。影响这种自然周转的因素可能会导致中性粒细胞寿命延长和在血液循环中的持续存在，或者寿命缩短和中性粒细胞减少症（例如先天性中性粒细胞减少症）。在炎症、炎症细胞因子（如 IL-1 和 IL-17A）和微生物信号的影响下，血液和组织中的寿命可以延长。小鼠研究也表明，正常肠道微生物（特别是乳酸杆菌属）可以通过其肽聚糖刺激γδ肠道T淋巴细胞分泌促炎细胞因子（IL-17A）来抑制中性粒细胞凋亡，延长寿命（Ergott 等人，2016 年）。
亚群
尽管传统上认为中性粒细胞是具有相似功能和活性的同质细胞群，但血液和骨髓中的中性粒细胞（至少在小鼠中）是异质的，一些由新发育的细胞组成，另一些则由循环回骨髓的细胞组成（用于破坏衰弱细胞或调节骨髓功能）。已鉴定出至少三种中性粒细胞亚群，它们的表面标志物和趋化因子受体表达不同（Ng et al 2019）。例如，骨髓和血液中的中性粒细胞年龄不同，有较老的细胞，也有较年轻的细胞（更多是新产生的）。小鼠研究表明，“老化”的中性粒细胞（如脉冲暴露后缺乏对增殖标志物 BrdU 的摄取和更高的 CXCR4 表达所示）表达更高水平的粘附分子 Mac-1/CD11b，尤其是在受到脂多糖刺激后。“老化”的中性粒细胞似乎也更善于产生 NET。Mac-1 表达水平较高似乎会以 TLR-4 依赖性机制介导较老的中性粒细胞更快地募集到炎症部位，这意味着这些中性粒细胞是抵御微生物的第一道防线。它们似乎还表现出更高的吞噬活性，但杀灭细菌的活性氧水平与年轻中性粒细胞相似（Ulh 等人，2016 年）) 并且在 NETosis 方面更有效率 (Ng et al 2019)。在人类和小鼠中，新形成的中性粒细胞都在早晨释放，即中性粒细胞的释放呈现昼夜节律，这可能由时钟基因（例如 hClock、hPer2）和糖皮质激素介导。组织中的中性粒细胞也不是一个均质的群体，而是表现出不同的特征，包括免疫哨兵行为，例如在某些组织中比其他组织（例如肺）边缘化更多，以便它们能够对传染性病原体做出快速反应。中性粒细胞也有可能像淋巴细胞一样归巢到特定组织，但没有确凿的数据显示针对中性粒细胞具有组织特异性的归巢受体或趋化因子。我们还认为中性粒细胞是由骨髓释放的静态细胞，不能被髓外因素修改。现在有证据表明情况并非如此，中性粒细胞的表型可以响应环境线索而发生变化，这表明它们是一种可塑性细胞，尽管寿命短，但可以适应局部变化。我们也一直认为中性粒细胞和获得性免疫是独立的，但越来越多的证据表明中性粒细胞会调节其他免疫细胞的行为。例如，脾脏边缘区的中性粒细胞可以协助脾脏局部产生 B 细胞免疫球蛋白，G-CSF 刺激产生支持 T 细胞免疫的中性粒细胞，中性粒细胞亚群具有免疫抑制作用。中性粒细胞的这些变化可能是由表观遗传改变介导的 (Ng et al 2019)。
