https://doi.org/10.1111/j.1939-165X.2007.tb00216.x
摘要
碱性磷酸酶包括一组广泛分布于哺乳动物细胞中的异质酶。它们通常与细胞膜相关，但其确切的生理功能尚不清楚。尽管如此，碱性磷酸酶活性是肝脏疾病（尤其是胆汁淤积性疾病）非常有用的血清生化指标。然而，血清和其他体液中碱性磷酸酶活性的增加可能反映肝脏以外的生理或病理变化。例如，在幼年动物、怀孕和哺乳期雌性动物中以及与高脂肪饮食有关的动物中，血清碱性磷酸酶活性的非肝脏增加。骨病、内分泌疾病、肿瘤和其他疾病可导致碱性磷酸酶活性增加。此外，碱性磷酸酶活性可能由于某些药物（如糖皮质激素和抗惊厥药）的诱导而增加。在本文中，我们将回顾影响血清和其他体液中碱性磷酸酶活性的生理和病理因素，重点关注肝病以外的疾病。
一、引言
II. 功能与分布
III. 同工酶和同工型
III. 生物样品中碱性磷酸酶的测定
IV. 对ALP的生理影响
A. 与年龄相关的变化
B. 怀孕和哺乳
C. 饮食
V. 糖皮质激素和抗惊厥药诱导
A. 糖皮质激素和类固醇异构体
B. 抗惊厥药
VI. 疾病对血清 ALP 的影响
A.肝胆疾病
B. 骨骼生成与疾病
C.内分泌疾病
D. 遗传和品种相关疾病
E. 肿瘤形成
VII. 其他体液中的 ALP 作为疾病的标志物
VIII. ALP 的治疗用途
九、结论
介绍
碱性磷酸酶 (ALP；EC 3.1.3.1) 包括一组异质酶，它们在碱性 pH 下催化单磷酸酯的水解。血清ALP 活性主要用作肝病的指标；然而，有许多非肝因素会导致血清 ALP 活性增加。血清中的 ALP 亚型谱还受许多因素的影响，包括患者年龄、药物治疗、内分泌疾病、妊娠阶段和肿瘤。在本文中，我们将回顾影响血清 ALP 活性的生理和病理因素，重点关注肝病以外的疾病。我们还将讨论在其他体液和组织中使用 ALP 测量。除非另有说明，“ALP 活性”是指血清 ALP 活性。
功能与分布
ALP 在从细菌到哺乳动物等各种生物体中都活跃，因此被描述为具有“催化混杂性”，这一特性可能促成了其进化传播和普遍性。尽管 ALP 是研究最多的酶之一，但其生理功能尚未完全阐明。在哺乳动物中，ALP 以可溶形式存在于血清中，但它也存在于全身许多细胞膜上。在肝细胞的小管膜和胆管上皮细胞的管腔表面上，ALP 可能参与胆碱跨细胞膜的运输。在肠粘膜上皮细胞的刷状缘中，它可能参与膳食磷酸盐的吸收或水解。ALP也存在于成骨细胞的细胞膜上，是骨矿化所必需的，但同样，其确切功能尚不清楚。在精液中，ALP 被认为参与精子糖酵解反应和果糖形成。ALP 存在于灵长类大脑皮层的神经元膜和突触接触处，并且这种神经元同工型 ALP 可能在调节神经传递中发挥作用。ALP还存在于许多物种的粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）中，包括人类、马和牛，但不存在于狗和猫的成熟中性粒细胞中。
同工酶和同工型
在人类中，4 个基因位点编码 4 种不同的 ALP 同工酶：1) 组织非特异性同工酶，在几乎所有组织中均有表达，包括肝脏、骨骼和肾脏；2) 肠道同工酶，在肠粘膜刷状缘中表达；3) 胎盘同工酶，在妊娠期间在滋养层细胞中表达，在肺和宫颈中也有少量表达；4) 生殖细胞或胎盘样同工酶，在睾丸和胸腺中也有少量表达。这4 种基因似乎是通过多次基因复制从单个祖先基因进化而来的，组织非特异性和肠道基因最早出现，随后胎盘和生殖细胞基因从肠道基因发展而来。
在家养哺乳动物中，只有 2 个基因位点编码 ALP，因此产生 2 种同工酶，1) 组织非特异性同工酶和 2) 肠道同工酶。肝脏、骨骼、肾脏和胎盘中的 ALP 由组织非特异性基因位点编码，然后被修饰，产生不同的 ALP 同工酶。同工酶（基因产物）的翻译后修饰产生同工酶；因此家养动物有 2 种同工酶。精液 ALP 由附睾和睾丸上皮细胞分泌，是狗独有的组织非特异性 ALP 同工酶。肠道基因位点编码肠道 ALP，在狗中编码独特的皮质类固醇诱导同工酶。
生物样本中 ALP 的测量
可在任何组织中测量 ALP 活性，但出于诊断目的，通常在血清中测量。在健康成年犬中，血清 ALP 活性主要来自肝脏，骨骼和皮质类固醇诱导的异构体的贡献较小。狗血清中没有可测量的肠道、肾脏或胎盘 ALP。这些异构体的半衰期为 3 至 6 分钟，而其他 ALP 异构体的半衰期在狗体内约为 70 小时。这种差异是由于肝脏、骨骼和皮质类固醇诱导形式上存在唾液酸残基造成的。在猫中，ALP 的血清半衰期较短，约为 6 小时。
有几种方法可用于测定家畜的 ALP 亚型，包括电泳迁移率、对热或化学物质变性的稳定性、对所选抑制剂存在的反应、对特定凝集素的亲和力以及免疫化学特性。左旋咪唑抑制、热灭活和亲和电泳的结果在用于测定犬血清中的肝脏 ALP 和皮质类固醇诱导的ALP亚型时显示出很强的相关性。热灭活可用于区分肝脏和骨骼 ALP 亚型，但由于难以标准化测定的许多变量，因此可能不精确，并且可能无法识别其他 ALP 来源。改进的电泳技术可用于可靠地区分肝脏和骨骼 ALP 亚型。免疫学测定是测量肠道和胎盘 ALP 亚型的最佳方法。读者可以参考其他资料以更深入地讨论方法。
对 ALP 的生理影响
与年龄相关的变化
已证实许多物种的新生儿血清 ALP 活性增加。这种现象在狗和猫中得到了进一步研究。在1-3天大的比格犬和比格犬型幼犬中，血清 ALP 活性比成年犬高 30 倍。这种增加发生在摄入初乳后的 24 小时内，而喂养母犬代乳品的幼犬则没有发生这种情况。到出生后第 10 天，血清 ALP 活性低于摄入初乳前测量的活性。在此期间，所有母犬的血清 ALP 活性均正常。从母犬身上采集的初乳和乳汁的活性是母犬出生后第 10 天血清 ALP 活性的 10 倍。幼犬血清 ALP 活性增加的原因尚不清楚；可能是来自初乳或从消化内脏释放出来的。本研究未确定 ALP 同工酶谱。在 1-2 日龄小猫中，摄入初乳后血清 ALP 活性也有类似的增加，血清 ALP 可作为 1-2 日龄小猫被动免疫转移的标志。到第 4 天，初乳喂养和初乳缺乏的小猫血清 ALP 活性没有显著差异。初乳摄入不会导致小马或小牛血清 ALP 活性增加。
在一项对 5 周至 2 岁犬只的研究中，骨骼 ALP 同工酶 (骨 ALP) 的血清活性在最小的犬只中最高 (约比成年犬高 4 倍)，然后在生命的前 3 个月急剧下降，到大约 15 个月大时达到成年值。该研究涵盖了各种品种，但未单独评估其与 ALP 活性的关系，因此未研究成熟时的骨骼生长/大小与骨骼 ALP 活性增加持续时间之间的关系。在另一项研究中，总血清 ALP 活性在生命的前 16 周最高，在此期间比格犬和拉布拉多猎犬之间没有发现显着差异。在该研究中，这两个品种的血清 ALP 活性持续下降直到 1 岁；16 周后，比格犬的中位数略高于拉布拉多猎犬。
从出生到 8 周龄的小猫，其总血清 ALP 活性明显高于成年猫。尽管 ALP 亚型尚未确定，但这种增加至少部分归因于骨骼 ALP 血清活性的增加，因为据报道，小于 15 周龄的小猫血清仅含有骨骼亚型，并且 2 岁以下猫的骨骼 ALP 活性明显高于 2 岁以上的猫。
新生马驹血清骨 ALP 活性是成年马驹的 100 倍，占血清总 ALP 活性的 80-92% ，而 5 岁以上的马驹血清 ALP 活性仅为 20%。25马驹出生后 2-3 周内骨骼 ALP 活性不断下降，而肝脏 ALP 血清活性保持恒定。
从出生到 83 日龄的小牛，总血清 ALP 活性与成年值相比有所增加。ALP活性在出生时最高（高达成年值的 5 倍），并在 10 天内降低至成年值的约 3 倍。未确定 ALP 同工酶，但在另一项研究中，证实了新生小牛血清中存在肾脏 ALP。
血清 ALP 同工酶谱在整个生命过程中持续变化。在一项针对没有全身性疾病或类固醇治疗史的健康犬的研究中，发现随着年龄的增长，骨骼、皮质类固醇诱导和肝脏 ALP 活性的比例会发生变化。在 6 天至 1 岁的幼犬中，骨骼 ALP 是主要形式，占总血清ALP 活性的 96%。在 1 至 7 岁的中年犬中，骨骼 ALP 的百分比下降至 38%，在 7 岁以上的犬中进一步下降至 26%。因此，骨骼 ALP 是幼犬总血清 ALP 活性的最大组成部分，但在老年犬中也继续占很大一部分。皮质类固醇诱导的 ALP（类固醇 ALP）在幼犬和中年犬之间没有显著差异（分别占血清 ALP 活性的 12% 和 11%），但在老年犬中上升至 27%。这种与年龄相关的增加可能是由压力增加和皮质醇增多症引起的。有趣的是，作者指出，在幼犬组中，类固醇 ALP 活性往往在最年轻的犬只中较高，然后在接近 1 岁的犬只中降低。没有确定原因，但他们推测压力可能导致活性增加。肝脏 ALP 占幼犬血清总 ALP 活性的不到 10%。在中年和老年犬中，肝脏 ALP 占血清总 ALP 活性的 50% 以上。因此，肝脏 ALP 占中年和老年犬血清总 ALP 活性的最大比例。
在猫中，肝脏 ALP 是健康成年猫血清总 ALP 活性的主要贡献者，而 1 岁以下的猫骨骼 ALP 所占比例更大。
怀孕和哺乳
在怀孕的女性中，胎盘 ALP 同工酶（胎盘 ALP）的活性增加，导致血清 ALP 活性增加。在妊娠末期，这种增加可能高达正常值的 4 倍。血清 ALP 活性在分娩后 20 天内恢复到参考区间内。
在怀孕母猫的血清中检测到了胎盘 ALP 活性的增加，在怀孕的母牛中也可能检测到了这种增加，但在怀孕的母马中没有检测到。在母猫中，胎盘 ALP 通常不会导致总 ALP 活性增加，因为其在血清中的半衰期很短（<2 分钟）。然而，在怀孕晚期，在血清中检测到了胎盘 ALP 活性。目前尚不清楚胎盘 ALP 活性的增加是否导致总血清 ALP 活性的增加，或者总血清 ALP 活性是否保持在参考区间内。在怀孕的母牛中，在怀孕中期和晚期观察到总血清 ALP 活性的增加。这种增加可能是由胎盘 ALP 活性增加引起的，但 ALP 同工型尚未确定。
在怀孕和产后的母狗中，从受孕到断奶，总血清 ALP 活性逐渐增加，但 ALP 活性仍保持在参考区间内。在整个妊娠期间，平均总血清 ALP 活性从约 20 U/L 增加到 30 U/L，这一增幅太小，没有临床意义。在怀孕的母马中，整个妊娠期间总血清 ALP 活性没有显著变化。30事实上，在怀孕的最后几个月发现血清 ALP 活性略有但不显著的下降，这可能与血浆容量扩张有关。物种之间的这些差异可能是由于胎盘的差异或动物组织浓度不足以提高血清浓度来解释的。
血清 ALP 活性受哺乳阶段和妊娠的影响。在哺乳奶牛中，由于骨骼和肝脏 ALP 活性增加，血清 ALP 活性增加。血清ALP 活性在哺乳早期达到峰值，然后逐渐下降。乳腺来源的 ALP 存在于牛奶中，但其对血清 ALP 活性的贡献尚不清楚，因为无法使用现有的异构体测定方法将其与骨骼异构体区分开来。血清 ALP 活性在奶牛中也表现出季节性变化，与生殖状态无关。
饮食
在人类中，进食后肠道 ALP 活性增加可能导致血清 ALP 活性增加 5 倍，尤其是在食用高脂肪饮食的人中。通常情况下，血清 ALP 活性的 <10% 来自肠道，但在食用富含脂肪的食物后，多达 92% 的 ALP 活性可能归因于肠道同工酶。然而，在家畜中，肠道 ALP 不会导致血清 ALP 活性增加。与高淀粉饮食的马相比，高脂肪饮食的马的血清 ALP 活性没有增加。
糖皮质激素和抗惊厥药诱导
由于一种称为酶诱导的现象，总血清 ALP 活性可能会增加。某些药物（如糖皮质激素和抗惊厥药）被认为会增加 ALP 和其他肝酶的血清活性，而不会导致肝功能障碍。肝脏和骨骼的血清 ALP 活性都可能被诱导。狗还有一种独特的肠道 ALP 同工酶，称为皮质类固醇诱导的 ALP（类固醇 ALP），在服用抗惊厥药和类固醇的狗中，其血清活性会增加。
糖皮质激素和类固醇异构体
在接受泼尼松治疗的狗的肝脏、肾脏和肠道以及血清中均可检测到 ALP 活性的增加，但组织活性（包括肠道 ALP 在内的所有同工型）的最大增加出现在肝脏中。类固醇 ALP 同工型在犬肝脏中合成，但不在肠道或肾脏中合成。糖皮质激素被认为在基因转录水平和转录后水平影响组织 ALP 活性，具体取决于所涉及的器官和 ALP 同工型。
由于肾上腺皮质功能亢进症或医源性皮质醇增多症导致皮质醇水平升高，狗的血清总 ALP 活性通常会升高。在实验诱发的皮质醇增多症中，给狗肌肉注射 4 mg/kg/d 强的松 10 天，到第 3 天时，血清总 ALP 活性显著升高。这种升高主要是由于肝脏 ALP 血清活性升高。在研究的整个 10 天内，血清中的肝脏 ALP 活性持续升高，而肝脏胆汁酸保持在参考区间内。这表明肝脏 ALP 活性的升高不是由胆汁淤积或胆汁酸诱导引起的。血清中的类固醇 ALP 活性直到第 7 天才显著增加，到研究的最后一天（即第 10 天）时，仅占总血清 ALP 活性的一小部分（约 6%）。到第 10 天，血清中的骨 ALP 活性显著增加，占总 ALP 活性的比例大于类固醇 ALP（约 10%）。与肝脏 ALP 活性相比，血清中类固醇 ALP 活性的增加延迟可能反映了肝脏组织中类固醇 ALP 基因在糖皮质激素治疗后的表达延迟，尽管造成延迟的机制尚不清楚。
预计归因于类固醇异构体的总血清 ALP 活性百分比将随着时间的推移而增加，因为据报道，患有自然发生的肾上腺皮质功能亢进症的狗的类固醇 ALP 活性占总血清 ALP 活性的 70-100%。据报道，有皮质类固醇治疗史的狗（持续时间和剂量不确定）60-100% 的总血清 ALP 活性是由类固醇 ALP 活性引起的。然而，在一项对给予 4.4 mg/kg/d 泼尼松龙 30 天的狗的研究中，只有一半的狗在第 30 天表现出类固醇 ALP 活性增加（约占总 ALP 活性同时增加的 23%）。另一半狗的类固醇 ALP 活性与对照组狗或接受 1.1 mg/kg/d 泼尼松龙的狗没有显着差异。这可能反映了对皮质类固醇反应的个体差异，其他人也曾报告过这种情况，例如 Solter 等人，尽管每组的狗数量很少（6 只狗接受 4.4 mg/kg 泼尼松龙，2 只狗接受 1.1 mg/kg）。
患病或应激的狗体内的内源性皮质类固醇水平升高，其血清 ALP 活性也可能升高。虽然应激与血清 ALP 活性之间的关系尚未阐明，但已清楚表明，重病或应激刺激会导致狗的基础皮质醇水平升高，有时还会导致对 ACTH 刺激试验的反应过度。此外，一项针对336只具有空泡性肝病组织学证据的狗的研究结果表明，空泡性肝病、血清 ALP 活性升高和急性或慢性疾病引起的生理应激之间存在关联。该研究中 45% 的狗血清 ALP 活性升高，并且没有已知的皮质类固醇暴露史或肾上腺皮质功能亢进症，但尚不清楚这些狗中是否有人同时患有肝胆疾病。类固醇异构体引起的总 ALP 活性比例数据不可用。
停止皮质类固醇治疗后，总血清 ALP 活性会持续升高，但持续时间取决于类固醇的剂量、持续时间和类型。Ginel 等人研究了几种临床相关的皮质类固醇给药方案的效果。口服 1 mg/kg/d 剂量的泼尼松 3 周后，血清 ALP 活性有时会在停止治疗后持续 3 周，但大多数狗的血清 ALP 活性在 1 周后恢复到基线水平。口服 0.25 mg/kg/d 剂量的地塞米松 1 周的狗在停止治疗 3 周后，其 ALP 活性处于参考区间内。单剂量 1.1 mg/kg SC 甲基泼尼松醋酸盐引起的升高在某些狗中持续长达 5 周，但显著升高仅持续 3 周。作者认为，短效糖皮质激素可能需要间隔 3 周，长效糖皮质激素可能需要间隔 5 周，血清 ALP 活性才能恢复到治疗前的水平，而用于治疗免疫介导疾病的较高治疗剂量可能会产生持续时间较长的升高。在一系列因各种糖皮质激素治疗方案而导致医源性皮质醇增多症的狗中，大多数狗（24/28，86%）在停用类固醇 6 周后，血清 ALP 活性在参考区间内，然而，在一系列接受 4.4 mg/kg 泼尼松肌肉注射 14 天的狗中，在停止泼尼松给药 6 周后，血清 ALP 活性仍增加到基线值的 8 倍。外用、眼用和耳用制剂也会诱导血清 ALP 活性，并可能导致皮质醇升高引起的临床症状。在一项对 28 只被诊断为医源性肾上腺皮质功能亢进症的狗的研究中，7 只（25%）仅通过外用、眼用或耳用途径接受糖皮质激素治疗，但尚不清楚这些狗的血清 ALP 活性是否全部升高。接受含有皮质类固醇的耳用药物治疗的狗表现出下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和血清 ALP 活性的升高，并且在停止治疗后持续 2 周。在另一项研究中，接受眼用皮质类固醇治疗的狗的血清 ALP 活性没有升高，除非肝活检后。活检显示与类固醇肝病一致的变化。
临床医生经常监测长期接受类固醇治疗的狗的肝酶，但是，由于酶诱导，很难区分诱导引起的升高和肝病引起的升高。此外，皮质类固醇治疗可导致类固醇肝病，这是一种可逆性疾病，其中肝细胞因糖原沉积而肿胀。一般而言，类固醇肝病患者很少出现肝功能受损，狗很少出现肝病或肝功能衰竭的迹象，血清总胆红素浓度将正常，血清胆汁酸浓度正常至轻度升高。测定ALP 同工酶可能对类固醇肝病的非侵入性诊断有一定用处，尽管患有肝病的狗和接触皮质类固醇的狗的同工酶谱有相当大的重叠。在给狗服用 4.4 mg/kg/d 泼尼松 14 天以诱发类固醇性肝病的情况下，血清 ALP 活性在第 2 天显著增加，并且在停止使用皮质类固醇后继续增加 6 天。这种增加几乎完全是由于类固醇 ALP 活性增加，表明类固醇异构体与类固醇性肝病的发展之间存在相关性。在另一项研究中，接受 4.4 mg/kg/d 泼尼松龙 30 天的狗仅表现出轻微的肝细胞空泡，而血清 ALP 活性增加主要是由于肝脏 ALP 活性增加，但在由类固醇和肝脏 ALP 活性引起血清 ALP 活性增加的狗中，组织学上可见严重的肝空泡。然而，在这两项研究中都只使用了 6 只狗，并且由于使用了高剂量的糖皮质激素，该信息的临床相关性尚不清楚。
抗惊厥药
血清 ALP 活性也可能由于各种抗惊厥药（如苯巴比妥、苯妥英和扑米酮）引起的酶诱导而增加。在接受苯巴比妥治疗癫痫的狗中，总血清 ALP 活性在开始治疗后 3 周内显著增加。这种增加最初是由肝脏 ALP 活性增加引起的。类固醇 ALP 活性在开始治疗后 6 个月增加，并且是 57.9% 的狗的主要异构体。肝脏异构体在 36.8% 的狗中占主导地位，并且 1 只狗的每种异构体的量大致相等。骨骼 ALP 活性在 6 个月时也增加，但仅占总血清 ALP 活性的一小部分。
目前还不清楚这些增加是由酶诱导、肝毒性还是两者兼而有之引起的。服用苯巴比妥会持续导致血清 ALP 和 ALT 活性增加，但不会导致 AST 活性和总胆红素和胆汁酸浓度增加，这表明没有肝脏疾病。 Gaskill 等人报告说，通常推断存在酶诱导，因为用苯巴比妥治疗的狗尽管 ALP 活性增加，但临床上是健康的。为了将酶诱导与亚临床肝毒性区分开来，他们将 5 只接受苯巴比妥治疗的狗的肝匀浆中的 ALP 活性与肝细胞色素 P4502B（已知由苯巴比妥诱导的酶）的活性进行了比较。尽管 P4502B 活性急剧增加，但接受治疗的狗的肝匀浆中的 ALP 活性并没有增加。对 12 只狗的肝活检进行组织病理学检查表明，接受苯巴比妥治疗的狗的变化与对照组狗相似，但更为严重。
这些结果不支持酶诱导是导致接受苯巴比妥治疗的狗血清 ALP 活性升高的原因；然而，其他研究未发现苯巴比妥治疗后血清 ALP 活性升高的狗存在肝损伤的组织学证据。Müller 等人描述了接受 10 周的苯巴比妥治疗后肝细胞体积弥漫性增大，细胞质出现“毛玻璃”外观。毛玻璃外观归因于微粒体酶诱导导致的光滑内质网增多，但需要电子显微镜才能确认。治疗 27 周后进行的肝活检结果相似，未显示由酶诱导或肝损伤引起的进行性变化的证据。本研究中的狗也没有肝损伤的放射线和超声证据。
苯巴比妥治疗引起的血清 ALP 活性升高在停止治疗后会持续 3-5 周。同样，苯妥英和扑米酮引起的升高会持续 5 周。
疾病对血清 ALP 的影响
肝胆疾病
ALP 的血清活性与组织浓度成正比，还取决于酶的半衰期及其进入血管的能力。肝脏受到损伤后，血清 ALP 活性会由于肝细胞和胆管上皮膜的从头合成和洗脱而增加。在患有自然发生的肝胆疾病的狗中，据报道胆汁淤积症患者的血清 ALP 活性增加最多（增加 10 倍）。慢性肝炎、皮质类固醇肝病和肝坏死也会导致 ALP 活性大幅增加（增加 6 倍）。值得注意的是，在施用外源性糖皮质激素后，实验性诱发肝病的狗的 ALP 活性可能会增加更多（高达 64 倍）。肝肿瘤、结节再生和缺氧或低血压也可能导致 ALP 活性增加。此外，在患有肝脂肪变性、胰腺炎或胰腺肿瘤的动物中可能会发现血清 ALP 活性增加，这可能是胆汁淤积的继发因素。在人类中，ALP 活性的大幅增加（>10 倍）最常与肝内恶性肿瘤、骨转移和菌血症有关。
在一项研究中，血清 ALP 活性对狗肝胆疾病的敏感性为 75-96%，但特异性仅为 51%。 ALP活性对肝胆疾病的低特异性源于许多非肝脏原因可增加血清 ALP 活性。在猫和马中，ALP 活性在检测胆汁淤积方面的诊断敏感性较差，黄疸通常先于 ALP 活性增加。在猫中，这可能是因为 ALP 增加的幅度没有那么大，因为猫血清 ALP 的半衰期短，每克肝组织的 ALP 活性低于狗。 在牛中，ALP 活性具有中等诊断敏感性，但胆汁淤积性疾病并不常见。ALP 活性在牛中的用处也有限，因为它的参考区间很宽；区间通常是在不考虑哺乳阶段的情况下确定的，这会影响奶牛的血清 ALP 活性。
骨骼生成和疾病
由于骨骼快速生长，骨骼 ALP 亚型在幼犬中通常会增加，但在患有甲状旁腺功能亢进、肾病、骨软化症、骨髓炎，尤其是骨肉瘤的成年犬中也可能观察到增加。在诊断上，当使用细针穿刺骨病变的细胞化学染色检测 ALP 活性时，骨肉瘤（相对于其他类型的肉瘤）的怀疑会增加。患有骨肉瘤的狗通常也会增加血清 ALP 活性，测量这些狗的血清 ALP 活性可能具有预后价值。血清总 ALP 和骨骼 ALP 活性在参考间隔内的骨肉瘤狗比活性增加的狗存活时间更长，并且治疗前血清总 ALP 和骨骼 ALP 活性增加与治疗后无病间隔较短相关。
截肢或保肢手术后血清骨 ALP 活性没有降低的狗比手术后骨 ALP 活性降低的狗生存期和无病间隔更短。这项研究不包括在诊断时临床可检测到转移的狗，然而，亚临床转移对血清骨 ALP 活性的影响可能很重要。在接受骨肉瘤治疗的人类患者中，在发现转移性或复发性病变前不久可能会出现总血清 ALP 活性升高。68组织学分级是犬骨肉瘤的重要预后指标，似乎与血浆 ALP 活性无关，尽管血清 ALP 活性升高的狗没有更高级别或更多未分化的肿瘤，66有人建议，应仔细评估患有高级别肿瘤和血清 ALP 活性升高的狗是否患有转移性疾病。血清 ALP 活性也可能有助于制定骨肉瘤手术后的治疗计划。与 ALP 活性正常的狗相比，ALP 活性增加的狗不会从额外的化疗中受益。
ALP 活性通常在骨折愈合过程中增加，测量血清 ALP 活性有助于监测骨折进展。对于闭合性长骨干骨折愈合不复杂的狗和愈合延迟的狗，总血清 ALP 活性在出现时增加，并持续增加直到手术后 10 天。这种增加可能是因为成骨细胞活性增加导致骨同工型 ALP 活性增加，但作者仅测量了总血清 ALP 活性。随后，血清 ALP 活性缓慢下降，当骨愈合完全时回到参考区间内。然而，对于骨折愈合不良和不愈合的狗，血清 ALP 活性从未超过参考区间，并且在手术后 10 天没有出现类似的峰值。
对于马和狗来说，测量血清中的骨 ALP 活性是用于非侵入性评估骨骼的几种方法之一。对于运动马来说，血清中骨 ALP 活性的增加反映了骨代谢活性的增加，可能有助于早期发现骨病和监测治疗效果。对于狗来说，血清骨 ALP 可用作骨形成的标志物，并且相同的参考区间可用于不同品种，无论成年体型如何。
骨骼 ALP 活性也可以在滑液中测量，并且与患有骨关节炎的马的关节软骨损伤程度相关。这一发现表明软骨损伤与骨关节炎中的骨转换之间存在联系，并强调了软骨下骨在该疾病中的作用。有趣的是，血清骨骼 ALP 活性不能作为奶牛骨骼代谢活性的标志，因为成骨细胞来源的 ALP 很难与乳腺来源的 ALP 区分开来。
在猫中，血清中的骨 ALP 活性已被研究作为猫破骨细胞吸收性病变的潜在标志物，这是一种病因不明的疾病，通常影响老年猫的牙根和牙槽骨，导致牙齿脱落。虽然这种疾病主要涉及骨吸收，但成骨细胞和骨形成的作用尚不清楚。在患病猫和正常对照之间未检测到骨 ALP 活性的显著差异。顺便说一句，骨吸收标志物（脱氧吡啶啉和 I 型胶原的羧基末端肽区）在患病猫和正常猫之间也没有显著差异。
内分泌疾病
血清 ALP 活性可能在犬内分泌疾病（如肾上腺皮质功能亢进症、糖尿病、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能亢进症）中增加。这在肾上腺皮质功能亢进症中可能最为直观，这是一种内源性皮质类固醇增加的疾病。总血清 ALP 活性增加是肾上腺皮质功能亢进症犬常规血液检查中最常见的异常，据报道 89.8% 的自发性肾上腺皮质功能亢进症犬和 54% 的医源性皮质醇增多症犬均存在这种情况。这些增加至少部分是由于类固醇 ALP 活性增加，如前所述。
有人建议用测量血清中的类固醇 ALP 活性来诊断肾上腺皮质功能亢进症；然而，许多研究人员认为，虽然它可能是一种筛查试验，但其特异性不足以用作诊断试验。缺乏类固醇 ALP 活性可能是更有用的测试结果，因为它实际上排除了皮质醇增多症是血清 ALP 活性升高的原因。 尚未发现测量类固醇ALP 活性有助于区分肾上腺皮质功能亢进症和医源性皮质醇增多症、肝病或糖尿病。尽管据报道，类固醇 ALP 活性升高对接触糖皮质激素的敏感性为 95%，但其对肾上腺皮质功能亢进症的特异性仅为 18%。
血清 ALP 活性增加也是犬糖尿病的常见表现，据报道 90% 的糖尿病犬总 ALP 活性增加。 ALP活性增加的原因尚未得到最终证实，但可能是由糖尿病常伴发的肝脂肪变性引起的。70% 至 100% 的糖尿病犬在尸检时有肝脂肪变性的证据。肾上腺皮质功能亢进和胰腺炎是糖尿病犬常见的并发症，也可能导致血清 ALP 活性增加。据报道，糖尿病犬总 ALP 活性的 40% 至 80% 是由类固醇异构体引起的，在一项研究中，类固醇 ALP 是糖尿病犬血浆 ALP 活性增加的唯一或主要 ALP 异构体。类固醇 ALP 活性比例相对较高的原因尚不清楚，但据报道，30% 的糖尿病犬出现淋巴细胞减少，可能反映出压力，这可能与内源性皮质类固醇增加和类固醇 ALP 诱导有关。实验性诱发胰腺外分泌功能不全的犬的血清 ALP 活性也显著增加。这可能是由于肝脂肪变性所致，研究中的所有犬均存在该症状，并被认为是多因素的。
犬类甲状腺功能减退症可能与血清 ALP 活性增加有关。在一项研究中，30% 的甲状腺功能减退犬 ALP 活性增加，尽管这些增加大部分低于正常上限的 2 倍，并且一些犬类同时患有疾病（未指定，但包括肝病、肾上腺皮质功能亢进症、恶性肿瘤和颈椎不稳定）或之前接触过糖皮质激素，这可以解释这种增加。增加的机制尚不清楚，尽管在患有甲状腺功能减退症的人中，肝功能障碍与此有关。在狗中，对于这种增加是否与皮质类固醇过量和酶诱导有关存在分歧。一项研究表明，类固醇 ALP 占甲状腺功能减退犬总血清 ALP 活性的 20-80%，但样本量非常小（n=2）。目前尚不清楚这些狗是否可能患有其他可能导致类固醇 ALP 活性增加的潜在疾病。
据报道，50% (3/6) 患有原发性甲状旁腺增生的狗的血清 ALP 活性轻微增加。虽然这些狗中存在的具体亚型尚未确定，但正如之前报道的那样，血清 ALP 活性增加可能是由骨代谢改变和骨 ALP 活性增加引起的。 然而，血清ALP 活性增加并不是甲状旁腺增生的一致表现，在原发性甲状旁腺功能亢进症和肾脏和营养性继发性甲状旁腺功能亢进症中，ALP 活性可能在正常范围内。
在猫甲状腺机能亢进症中，75-82% 的猫血清 ALP 活性增加。虽然总血清 ALP 活性可能因甲状腺机能亢进而增加，也可能不增加，但据报道总 T4 浓度与肝脏 ALP 活性之间存在相关性。总T4浓度与骨 ALP 活性之间没有相关性，但 88% 的猫有一些骨 ALP 活性，无论血清 ALP 活性是否超过参考间隔。一项针对血清 ALP 活性增加的甲状腺机能亢进猫的研究发现，100% 的猫血清骨 ALP 活性增加，58% 的猫肝脏 ALP 活性增加。在这些猫中，80% 以上的总 ALP 活性归因于骨 ALP。骨 ALP 血清活性增加可能是由于活跃骨形成过程中产生和释放增加所致。T3 和 T4 刺激破骨细胞骨吸收和成骨细胞活性，但骨 ALP 主要存在于成骨细胞中。本研究中的猫没有骨质疏松症或病理性骨折等临床症状，而这些症状与甲状腺功能亢进患者的骨代谢改变有关。甲状腺功能亢进时肝脏 ALP 活性升高可归因于多种因素，包括甲状腺激素对肝脏的直接毒性作用和酶诱导；然而，甲状腺功能亢进症患者的猫和人都很少出现肝功能障碍。甲状腺功能亢进猫的肝活检组织学变化通常较轻且无特异性。在另一项研究中，在 ALP 活性升高的甲状腺功能亢进猫的血清中发现了来自未知组织来源的另一种 ALP 同工酶。血清ALP 活性升高但血清 T4 浓度正常的成年猫中，未知的 ALP 同工酶也升高了。
遗传和品种相关疾病
有几份报告称，在特定相关犬类和人类群体中，血清 ALP 活性增加。在西伯利亚哈士奇幼犬的相关窝中，已发现良性家族性高磷酸血症。11周龄和 16 周龄的幼犬血清总 ALP 活性显著增加（平均比未患病的兄弟姐妹和同龄其他未患病的西伯利亚哈士奇高 5 倍以上），但没有疾病迹象。在 5 只确定了同工酶谱的幼犬中，这种增加归因于骨同工酶活性的增加。在几个人类家族中也报告了良性遗传性高磷酸血症。血清ALP 活性的增加是由于某些家族中骨骼和肝脏 ALP 活性增加，而在其他家族中则是由于肠道 ALP 活性增加。最近，据报道苏格兰梗犬的血清 ALP 活性增加，原因不明，但增加的机制尚不清楚，并且没有同工酶数据。其中部分狗被认为具有亲缘关系，但并非全部。
在人类中，血清 ALP 活性随 ABO 血型而变化。不同血型的血清中肠道 ALP 含量或多或少取决于红细胞结合程度。A 血型的红细胞与肠道 ALP 结合密切，因此 A 血型人群的血清 ALP 活性中很少有来自肠道的。B 血型和 O 血型的红细胞与肠道 ALP 的结合程度要小得多，因此这些血型的个体血清中的肠道 ALP 含量较高。这种结合对总 ALP 活性的影响尚未确定，尽管通常肠道 ALP 占血清 ALP 活性的 <10% 。
血清 ALP 活性降低对人类具有诊断价值，即有助于诊断低磷酸酯血症。低磷酸酯血症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是组织非特异性 ALP 活性极低，这是由编码该同工酶的基因突变引起的。这种缺陷会导致骨骼明显脱矿，对新生儿和婴儿来说可能是致命的。通过显示尿液中无机焦磷酸盐水平升高可以确诊。由低 ALP 活性导致的疾病状况尚未在动物身上得到确凿证实，然而，在瑞典的 4 只波斯猫和 1 只牧羊犬身上发现一种新型尿石引发了一些猜测。尿石由钾、镁和焦磷酸盐组成，作者认为它们可能在水解 ALP 活性低的动物身上形成，类似于患有低磷酸酯血症的人类。低 ALP 活性可能导致尿液中焦磷酸盐过饱和，并容易发生结晶尿和尿石症。然而，由于受影响的 4 只波斯猫之间没有密切关系，因此不支持该疾病的遗传基础，并且不能排除尿石症的营养原因。这些晶体被称为“perserite”，反映了它们在波斯猫中的发生。
肿瘤形成
ALP 在癌症诊断中的应用引起了广泛关注。在人类中，几种 ALP 同工型与恶性肿瘤有关，可能有助于诊断某些肿瘤。一种是胎盘 ALP 的变体，称为 Regan，其血清活性在肺癌、胃肠道癌、卵巢癌和子宫癌中增加。还有一种生殖细胞或胎盘样 ALP 的变体，称为 Nagao，存在于精原瘤和其他肿瘤中；第三种变体，称为 Kasahara，对应于肠道 ALP，已在某些肝癌中发现。这些同工型似乎仅存在于部分患有这些肿瘤的患者中，因此诊断灵敏度不是很高。
ALP 已在犬乳腺肿瘤诊断中得到研究，但研究人员发现，恶性肿瘤犬与良性肿瘤犬的血清 ALP 活性没有显著差异。这些犬的 ALP 活性增加也与肿瘤中骨骼的存在或肿瘤的组织学类型无关。随后的研究发现，与无肿瘤对照犬相比，恶性乳腺肿瘤犬的血清总 ALP、骨 ALP、肝脏 ALP 和类固醇 ALP 活性明显较高。 恶性上皮性乳腺肿瘤和含有骨骼的恶性混合性乳腺肿瘤的犬之间的 ALP 同工酶活性没有显著差异。
类似地，血清中的类固醇 ALP 活性已被研究作为犬淋巴瘤的潜在预后指标，然而，未发现反应率或缓解持续时间与类固醇 ALP 活性之间的相关性。上面讨论了使用血清 ALP 活性作为犬骨肉瘤的预后指标。
其他体液中的 ALP 活性作为疾病的标志
已经研究了除血清以外的体液中的 ALP 活性测量，特别是胸膜、腹膜和生殖道液体以及尿液中的 ALP 活性测量。如前所述，关节液中的 ALP 活性可能反映关节软骨的损伤，细胞和组织中 ALP 活性的存在或不存在有助于区分骨肉瘤与其他类型的肉瘤。白细胞中 ALP 活性的细胞化学染色可用于识别低分化细胞的谱系，例如白血病中的原始细胞。在患有中性粒细胞增多症的人中，白细胞 ALP 活性有助于区分白血病样反应和肿瘤。
在人类中，测量液体 ALP 活性可能有助于作为区分胸膜漏出液和渗出液的生化标记，尽管这比传统方法（如细胞计数、蛋白质测量和细胞学检查）具有哪些优势仍有待观察。在一项测量犬支气管肺泡灌洗液中酶活性的研究中，支气管肺炎犬的 ALP 活性显著增加，但气管支气管炎犬的 ALP 活性没有增加。这种增加的原因尚不清楚，ALP 亚型也未确定，但据推测，这种增加是由组织非特异性 ALP 的肺部亚型引起的，因为这种亚型存在于患有肺部疾病的人的支气管肺泡灌洗液中。
一些研究人员已经研究了腹膜液 ALP 活性增加作为自然发生和实验诱发的马绞痛中小肠变性或坏死的潜在标志物。这些信息对于确定绞痛病例的治疗方法和决定是否需要手术干预很有价值。在两项研究中，血清或血浆 ALP 活性保持在参考区间内，而腹膜液 ALP 活性增加。然而，12% 的自然发生绞痛的马有严重的小肠病变，但腹膜液 ALP 活性并未增加，在实验研究中，对照组和实验组小马的结果相似。因此，测定腹膜液 ALP 活性可能不是预测小肠损伤的可靠方法。但是，它可能有助于预测肠道损伤的严重程度和预后。 Saulez 等人报告称，在患有自然绞痛的马中，腹膜液 ALP 活性最高的是内科腹膜炎和手术损伤，包括溃疡、绞窄、破裂和腹膜炎。与 ALP 活性较低的马相比，腹膜液 ALP 活性高的马肠道损伤更严重，死亡率更高。
有趣的是，导致腹膜液活性增加的 ALP 同工酶在两项研究中有所不同。在实验研究中，ALP 源自肠道，正如预期的那样，然而，在自然发生的绞痛研究中， ALP 活性主要源自粒细胞。粒细胞 ALP 由分解的粒细胞释放，其活性仅与腹膜液中的总有核细胞计数大致相关。有人认为，出现这种差异是因为实验模型中没有时间进行粒细胞积累，或者因为腹膜液中的肠道 ALP 活性仅在全层肠道损伤后才会增加。 Saulez 等人的同工酶结果无法与这些研究的结果进行比较。
精液中的 ALP 活性可以作为繁殖健全性评估的一部分进行测量。ALP 在狗的附睾中产生，可以用作导管系统通畅性的标记。对于无精子症或少精子症的狗，精液 ALP 活性降低表明导管堵塞而不是睾丸衰竭，因为精子不是 ALP活性的主要来源。猫、猪和马也是如此。狗的正常精液 ALP 活性范围为 5000 至 40,000 U/L，因此需要稀释样品以进行实验室评估。此外，需要完整的精液收集以确保该测试的准确性。ALP 也以低浓度存在于犬睾丸中，可能具有作为生殖细胞功能和生育状态的标记的潜力。
对于奶牛来说，测量宫颈粘液中的 ALP 活性可作为粘液正常性的标志，因而可作为潜在生育力的标志。发情期间宫颈粘液的成分对于确保精子的通过非常重要，因为牛受精失败最常见的原因是精子无法到达卵子。
在人类中，据报道，慢性肾衰竭患者的尿液和血清中存在非典型 ALP 同工酶。这些同工酶来自肠道和组织非特异性 ALP，并在肌酐清除率下降时出现。它们可能是肾脏疾病的有用标志物。
ALP 的治疗用途
ALP 显示出作为新型治疗剂的一些潜力。Beumer 等人证明，从小牛肠中提取的 ALP 能够解毒脂多糖，使小鼠能够在致命剂量的大肠杆菌中存活下来。针对 ALP 特定同工酶的抗体也可用于靶向显示这些抗原的肿瘤细胞和治疗炎症性疾病，如炎症性肠病。
结论
尽管 ALP 主要用作肝胆疾病的诊断指标，但它广泛存在于全身许多组织和体液中，因此具有广泛的诊断潜力。在将 ALP 用作诊断酶及其多种同工酶和同工型方面，存在许多进一步研究的机会，尤其是在狗和人类以外的物种中。尽管对 ALP 进行了广泛的研究，但仍有一些领域尚未彻底研究，包括 ALP 的生理功能。
