心血管毒性生物标志物

心脏生物标志物反映心脏的当前状态。标志物可能是蛋白质、酶或激素，其浓度偏离正常值。电活动的变化、器官的结构变化、功能过程的生理测量变化，如血压 (BP)，都可能表明存在病理。生物标志物还可作为替代终点，用于评估临床干预的益处或危害。对外部引入物质的有害反应反映了致病毒素的类似影响以及随之而来的改变心脏功能的病理变化。外来生物引起的心脏毒性可能来自化学物质、药物、杀虫剂和重金属。血管毒性表现为管壁结构和行为的变化、动脉粥样硬化沉积物的松动或它们注入血液。外来生物主要干扰代谢过程或改变离子过程，导致心肌坏死和炎症。因此，当生物标志物被释放时，它们的存在可以提示疑似病因，并可能预示发病。因此，生物标志物既可用于风险分层，也可作为预后指标。由于传统生物标志物（如天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、乳酸脱氢酶 (LDH) 和肌酸激酶 (CK)）特异性较差，因此已开发出几种新标志物，如肌钙蛋白、肌球蛋白轻链 3 和脂肪酸结合蛋白 (FABP3)。由于其组织特异性、验证、及时性和适中的检测成本，microRNA 正在用一组新的心脏生物标志物取代其中一些传统标志物。在体液（血液、血清和血浆）中测量的主要生物标志物包括肌钙蛋白 T 和肌钙蛋白 I，它们在心肌损伤后数小时内升高，通常表明组织坏死。利钠肽 (ANP 和 BNP) 是一种细胞内脂肪酸结合蛋白 (FABP3)，也是心肌损伤的标志物，在心肌损伤后释放到血浆中。肌红蛋白升高的测量由于缺乏特异性和 CK，已不再受欢迎 。心脏毒性还表现为心脏血管中离子流的变化，可通过心电图 (ECG) 测量和表达，偏离正常值通常是心脏损伤的第一个指标。QRS 的显著变化（反映心室去极化的复合波）以及 T 波幅度的增加（心室复极化）和 ST 段抬高（可能表示 MI 或左束支传导阻滞）和 R-R（心跳变化之间的时间）是损伤的初始指标。

目前，我们正在见证心脏生物标志物的更迭。基于蛋白质的标志物正在被 miRNA 补充和取代，后者更敏感、具有细胞和器官特异性，能够更快地描述心脏损伤的来源和原因。表观遗传学为环境对心脏功能的影响提供了新的见解。心力衰竭 (HF) 可能是由线粒体 DNA 功能障碍导致的能量产生抑制引起的。这些过程的生物标志物和表观遗传生物标志物将被详细讨论。 

中枢神经系统的传入神经纤维携带来自压力、化学和容量受体的信息，从而调节心脏和血管功能。自主神经和循环激素是这一过程中的重要传送器。在由疾病或外来生物引起的 HF 中，会发生神经激素调节 (Francis, 2011)。抗钠尿和抗利尿的血管收缩激素以及血管扩张激素被激活。随着疾病的进展，前一种激素会被后者所压倒，导致血浆去甲肾上腺素升高，这是左心室功能障碍的征兆，最终导致心室心律失常。附带影响包括钙调节基因的下调和细胞凋亡，从而导致肌细胞丢失。随着交感神经活动的增加，心房和脑利钠肽（ANP 和 BNP）在心房合成并释放，以应对部分由肾素血管紧张素醛固酮系统激活引起的拉伸，导致水潴留。最初，ANP 和 BNP 在控制 HF 方面起着重要作用，但随着严重程度的增加，其作用会减弱。ANP/BNP 比率的变化实际上是一种心脏生物标志物，可衡量 LV 功能障碍。其他激素，包括内皮素和生长激素，也会升高。右心室衰竭会诱导神经激素激活。血浆去甲肾上腺素随着肺动脉压力和心房利钠肽水平的升高而升高（Nootens 等人，1995 年）。

血管系统由血管组成，其直径由血管壁自主神经和来自血管外的代谢和生化信号控制；它对不断变化的条件作出反应并适应。内皮细胞会释放血管活性物质来控制体内平衡和炎症反应。血管毒性的特点是血管通过膜功能和结构的改变而发生退行性和炎症性变化。血管细胞中收缩蛋白的调节会导致体内平衡的丧失。

蛋白质组学是对生物系统内蛋白质的表征，它为了解心血管实体的行为提供了依据，并导致了生物标志物的发现（Lam 等人，2016 年）。蛋白质组结构的变化描述了发病机制，蛋白质改变与引发的病理状况相对应。可以通过质谱测量心脏功能障碍导致的血浆蛋白质组变化。蛋白质的结构和丰度变化是疾病的标志。例如，在 HF 的情况下，位于心脏肌钙蛋白 I 的 N 端延伸以及其他部位的蛋白激酶 A 的磷酸化明显降低。心血管医学中的蛋白质组学数据现在提供了新的生物标记和解释转化过程的途径（Anderson 和 Anderson，2002）。 

在心脏生物标志物中，心电图由于其易于使用和在许多情况下的特异性，是检测心脏损伤最广泛使用的检测方法之一。主要地，12 导联心电图的 I、II、III 导联或肢体导联的 T 波抬高（心室复极化）、ST 段抬高/压低（心室收缩期去极化）是心肌梗死 (MI) 和其他心脏疾病的标志，而 Q 波演变是可能指示心脏损伤的重要特征。基于 ST 段抬高，12 导联心电图对 MI 的敏感性为 45%e68% (Menown 等人，2000)。QT 间期变化可被视为心源性猝死的生物标志物，而 PR 间期应被视为心房颤动的生物标志物和指标。药物引起的 QT 间期延长是由延迟整流钾电流阻滞引起的，增加了心律失常的可能性。心肌细胞中一氧化氮 (NO) 合酶 1 衔接蛋白的过度表达会导致动作电位缩短，并与 QT 间期和心源性猝死有关 (Lilly, 2003)。

心电图生物标志物已广泛用于对无已知心血管疾病的绝经后女性的心血管事件进行长期预后 (Gorodeski et al., 2011)。选择了 14 种与长期预后相关的 ECG 生物标志物。它们反映了自主神经张力 (心室率和变异性)、心房传导 (P 波特征) QT 持续时间和心室复极。随机生存森林是一种基于非参数决策树的方法，用于识别死亡率的临床和 ECG 预测因子。

广泛用于识别 Q 波、ST 段和 T 波异常的明尼苏达代码 (MC) 和 Novacode (NC) 也是 CHD 死亡率的有力预测指标。

肽激素调节心血管、内分泌和肾脏稳态。壁拉伸和缺血是心房和心室合成和释放利钠肽的主要机制（Maisel等人，2002）。其生物学效应由其与心血管系统细胞表面受体结合介导，并作为主要血管收缩神经激素轴的拮抗剂。许多因素（不仅仅是心脏疾病）都会影响 NPB（B 型利钠肽）和 NT-proBNP（其激素原的 N 端片段）的存在（Balion 等人，2008 年）。在心脏损伤中，心房利钠肽 (ANP) 和 B 型利钠肽 (BNP) 等生物标志物是源自心脏的多肽，由 1 号染色体上的基因编码，在心房和心室中产生；BNP 的浓度低于 ANP 和 C 型利钠肽 (CNP)，CNP 是一种在脑和血管内皮中形成的 22 个氨基酸多肽。这三种多肽是由前激素原和激素原的裂解产生的。ANP 和 BNP 在血浆中分泌，半衰期分别为 约1 小时和 20 分钟。CNP 的循环水平非常低。壁拉伸主要负责 BNP 的合成和释放，HF 时激活心肌细胞释放 BNP。同时释放去甲肾上腺素和促炎细胞因子。BNP 的生理作用包括血管平滑肌松弛以及静脉和动脉扩张。BNP 通过舒张（心肌松弛）作用影响左心室充盈模式。BNP 和 NT-proBNP 是心室功能障碍和心室壁扩张的标志。CNP 是具有利钠和血管扩张作用的内源性多肽介质。CNP 来源于脑和血管内皮。其在血流中的循环水平很低。其作用是通过激活钾通道来扩张血管。与 ANP 和 BNP 相反，CNP 不直接参与利钠活动。这些肽对心血管的作用主要是血管扩张，即降低血管反应性（表 12.1）。

充血性心力衰竭 (CHF) 时，ANP 和 BNP 的循环水平会升高（Tang 等人，2008 年）。BNP 水平高于 100 pg/mL 表明存在 HF。浓度反映症状的严重程度，例如 LV（左心室）功能障碍的程度。

胆碱是缺血的标志物，在裂解构成细胞膜的磷脂后，胆碱会早期释放到循环中。在 ACS（急性冠状动脉综合征）中，胆碱会增加。与肌钙蛋白一起，它是重大不良心脏事件的标志物。作为生物标志物，它用于预测心脏骤停和死亡（Zeisel，2000 年；Danne 等人，2003 年）。它用于区分肌钙蛋白阳性患者的高风险和低风险亚组。

脂肪酸结合蛋白

肌钙蛋白是调节蛋白，是心肌收缩机制的一部分。肌钙蛋白与收缩装置的细丝结合。当心肌细胞受损时，肌钙蛋白会释放到循环中。首先胞浆池被释放，然后结构结合的肌钙蛋白进入循环。肌钙蛋白水平升高表明心肌损伤。心脏肌钙蛋白 I 水平为 1.0 mg/L 或更高或心脏肌钙蛋白 T 水平为 0.1 mg/L 或更高被认为是升高（Peacock 等人，2008）。

肌钙蛋白是三种调节蛋白的复合物，即肌钙蛋白 C (TnC)、肌钙蛋白 T (TnT) 和肌钙蛋白 I (TnI)，它们是心肌非平滑肌收缩不可或缺的一部分。它们位于肌肉组织的肌动蛋白丝之间。TnC 与钙离子结合并导致 TnI 的构象变化。TnT 与原肌球蛋白结合，而 TnT 与肌动蛋白结合。

在未受影响的肌肉中很难检测到肌钙蛋白，但心肌损伤（如 MI）发生数小时后肌钙蛋白水平会升高。损伤发生后 10 天内均可检测到。肌钙蛋白升高的程度也可为后续结果提供预后信息（Keller 等人，2009 年）。

肌钙蛋白在兴奋收缩偶联过程中起着重要作用。在兴奋过程中，钙离子与 TnC 结合；它与原肌球蛋白相互作用，以解除肌球蛋白丝和肌动蛋白之间的活性位点，从而允许横桥循环，从而收缩构成收缩期的肌原纤维。随着进入心肌细胞的细胞外钙减少，张力降低。TnI 的磷酸化会抑制 TnC 的钙结合，从而使原肌球蛋白阻断肌动蛋白与肌球蛋白的相互作用。在随后的舒张期，一个钙离子被三个钠离子交换。随着 FDA 最近批准了下一代检测方法，即罗氏的 TnT Gen 5 Stat，该检测方法灵敏度更高，对结果的解释有望产生新的标准。

CK 是一种催化磷酸肌酸转化的酶，磷酸肌酸是 ATP 再生的能量库，可将 ATP 降解为 ADP。CK 由两个亚单位组成，一个是肌肉型 M，另一个是脑型 B。CK 由三种同工酶组成：骨骼肌中的 CK-MM、脑中的 CK-BB 和心脏中的 CK-MB。心肌约有 30% 的 CK-MB，因此缺乏对心脏损伤的特异性。由于非心脏损伤也可能导致升高，因此不用于 MI 诊断。CK-MB 会在症状出现后 12 至 36 小时内增加并消失。CK-MB 通常在 2 天内恢复到基线值。相对指标值，即 CK-MB/CK 的比率，正常值为 1。大于 2.5 至 3.0 的数值表示心脏损伤。CK-MB 不仅对心脏组织有特异性，而且在钝性胸部创伤和可卡因滥用时也会升高。它不再作为心脏坏死的主要指标 (Apple, 1999)。

肌红蛋白是最早出现的生物标志物之一，是一种在心肌细胞胞浆中含量丰富的血红素蛋白，在心肌坏死后一小时内出现在循环中。其浓度先于肌钙蛋白升高。肌红蛋白在骨骼肌中普遍存在，因此对心肌损伤缺乏特异性。在肾功能不全时其浓度也会升高，但早期敏感性极佳，比肌钙蛋白和CK升高更快，但血浆半衰期也短。因此，肌红蛋白升高对急性心肌梗死的特异性较低。其正常值在17.4-105.7 ng/mL范围内。

在动脉炎症和肿胀的生物标志物中，高敏性C反应蛋白（hs-CRP）也被广泛用作动脉粥样硬化血栓形成的指标。CRP 刺激单核细胞释放细胞因子，包括 IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF)-α，并刺激内皮细胞表达细胞间粘附分子和血管粘附分子 (Pasceri 等人，2000 年)。由于 CRP 可检测身体任何部位的炎症，因此无法确定炎症的具体位置，但它被认为在心血管疾病的引发中发挥作用，并且是最强的风险预测指标之一。在 3.0 mg/L 时，它会增加患 CVD 的风险 (Peters et al., 2013)。

血浆水平升高是 HF 的征兆之一。半乳糖凝集素 3 主要存在于细胞质中，并分泌到细胞外空间，它参与炎症和纤维化过程并与 HF 重塑有关 (de Boer et al., 2009)。由于其在心脏中的表达低于其他几种器官，因此在预测 HF 方面具有很强的价值。还有许多其他标志物正在考虑中，它们有可能成为心脏生物标志物，例如用于急性冠状动脉综合征 (ACS) 的肽素 (Nickel et al., 2012) 和可溶性 FMS 样酪氨酸激酶-1 (sFlt-1) (Stratz et al., 2012)，但在确定它们的临床实用性之前还需要做更多的工作。

髓过氧化物酶 (MPO) 是一种由多形核中性粒细胞 (PMN) 表达的血红素蛋白，它在白细胞脱颗粒过程中分泌 (Nicholls and Hazen，2005)。这种酶是血管炎症的标志物，是急性冠状动脉综合征的特征。高水平的 MPO 与内皮功能障碍有关，因为这会降低 NO 水平并增加心血管疾病的风险。它用于诊断 HF。这种炎症生物标志物已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。

(TNF) 发出炎症过程的信号，是 HF 的标志物。过度表达与心脏肥大、纤维化和收缩功能障碍有关，并表明左心房功能异常以及左侧收缩和舒张功能障碍。促炎细胞因子（如 TNF）由缺血产生，并作为心肌功能障碍的自分泌因素。TNF 抑制心肌收缩功能并降低射血功能。心脏产生 TNF 受体和 IL-1 受体拮抗剂进入血液循环。TNF 破坏钙离子处理，影响兴奋-收缩耦合。此外，细胞凋亡是慢性 HF 和心律失常性右心室发育不良的特征（Meldrum，1998；Feldman 等，2000）。最近，循环 TNF 受体水平与梗塞面积和左心室功能障碍（Nilsson 等，2013）以及肌钙蛋白水平相关。循环 TNF（sCD40L）水平升高是 HF 和血管疾病的标志。

ST2 是一种炎症介质，在自身免疫性疾病、纤维化和组织损伤中可溶性 ST2（sST2）浓度显著升高。ST2 浓度变化在心血管疾病中很常见，包括 HF 和 MI（Weinberg 等人，2002 年）。sST2 是一种强大的预后工具，甚至超过了利钠肽测定（Januzzi 等人，2007 年）。

可溶性 ST2 是心肌细胞伸展的生物标志物，是白细胞介素受体家族的成员，可发出左心室功能障碍和纤维化信号。sST2 水平升高是 HF 的特征（Mueller 等人，2008；Shah and Januzzi，2010）。心肌梗死后sT2水平显著升高并与CK呈正相关（Weinberg et al.，2002）。ST2基因缺失会增强心脏肥大和纤维化以及心室功能障碍。ST2升高与AMI和梗死面积相关。

在心脏重塑的情况下，基质金属蛋白酶显著增加，并与炎症、细胞外基质降解和心脏功能障碍有关。MMP-9是一种潜在的生物标志物（Halade et al.，2013）。

GDF15是一种细胞因子，可调节炎症和凋亡途径，在心脏损伤后上调（Ago and Sadoshima，2006；Kempf et al.，2006，2007）。高水平的 GDF15 与复发性 MI 相关。

神经激素生物活性分子的过度表达，包括 ACS 中心肌衍射和血栓形成的效应物去甲肾上腺素（Blann，1993 年；Spiel 等人，2008 年）和心肌合成的血管紧张素 II，具有毒性并导致 HF。在血管疾病中，血管性血友病因子水平升高具有预测作用。TNF 会促进左心室功能障碍（Bozkurt 等人，1998 年），而血管紧张素 II 会导致坏死（Tan 等人，1991 年）。在衰竭的人类心脏中，去甲肾上腺素的浓度与 HF 程度相关。慢性儿茶酚胺刺激有心脏毒性。因此，交感神经系统激活增加和去甲肾上腺素水平升高与 HF 恶化相伴而生。拮抗神经激素可避免 HF 进展 (Mann, 1999)。

纤维蛋白原是炎症的标志物，它通过改变血液的血流动力学特性促进动脉粥样硬化血栓形成（凝血）。纤维蛋白原水平升高表明冠状动脉疾病和血管疾病的可能性增加，但这些仍在研究中（Danesh 等人，2005 年）。纤维蛋白原是一种帮助血液凝结的蛋白质。正常水平在 200 到 400 毫克/升之间；较高水平会增强血栓形成并增加动脉壁损伤。 

血管损伤通常是由于内皮细胞功能障碍和通透性增加，导致肿胀和坏死。通常存在多种介质，药物也可能在扰乱内皮细胞基质、触发炎症信号和增强细胞粘附方面发挥重要作用。炎症细胞因子被释放并产生 ROS，从而增强坏死并导致血管损伤 (Louden et al., 2006; Tardif et al., 2006; Zhang et al., 2010)。

内皮细胞活化导致血管性血友病因子 (vWF)、血管内皮生长因子、caveolin-1 和 NO 的释放。血浆中的前肽 vWFpp 是血管损伤的标志物，因为内皮细胞是这种蛋白质的唯一来源，因此即使在中度血管损伤中，其水平也会显著升高。血管损伤的潜在诊断标志物是平滑肌肌动蛋白 (SMA)。血管病变也是由于 NO 生成增加和 NO 合酶 (NOS) 活性持续所致。过量 NO 生成会导致细胞损伤或细胞死亡。

血管内皮细胞响应炎性细胞因子和凝血酶产生并释放 vWF。

同型半胱氨酸是氨基酸蛋氨酸代谢时产生的一种蛋白质。浓度超过 10.8 mmol/L 的同型半胱氨酸会损害动脉。它会抑制动脉的结构成分胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖 (Wierzbicki，2007)。高同型半胱氨酸血症 (Ganguly 和 Alam，2015) 会改变血脂状况、炎症和纤维蛋白溶解，并损害内皮细胞，增加患心血管疾病的风险。同型半胱氨酸水平已被建议作为一种生物标志物。

 Lp-PLA2 

Lp-PLA2 是一种血管生物标志物，也称为血小板活化因子，与其他炎症风险因素相关。它是一种降解氧化磷脂的酶，产生促炎和细胞毒性产物 (Uydu 等人，2013)。Lp-PLA2 水平表明周围动脉疾病的发展。

二聚体形式的 PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白 A）在不稳定冠心病中显著升高 (Body 和 Ferguson，2006)。IGFBP-4 是 dPAPP-A 的底物，是斑块破裂的标志物。 

神经损伤可能导致心律失常。心电图 RR 间隔的变化，通常称为 HRV（心率变异性），是交感神经和副交感神经对心率调节影响的标志。心率变异性降低预示死亡风险增加。心率变异性降低反映交感神经活动增加，这容易导致心肌缺血和心律失常（Tsuji 等人，1996 年）。 

CHF 的症状之一，以炎症为特征，是血管收缩，其中 Rho 激酶 (ROCK) 是效应物。CHF 会导致 ROCK 活性显著高于正常值，ROCK 蛋白水平和 RhoA 活性也会升高。白细胞中的循环 ROCK 活性是 CHF 风险的生物标志物 (Dong et al., 2012)。结合 ROCK 活性和 NT-proBNP 已用于预测长期死亡率。已证实 ROCK 与心血管疾病病理有关，包括血管肌细胞过度收缩和内皮功能障碍 (Shi and Wei, 2013)。法舒地尔是一种强效 Rho 激酶血管扩张剂和抑制剂，用于治疗缺血性疾病。ROCK 活性增加反映 CHF。

神经酰胺是一类源自细胞膜的脂质分子，与炎症过程有关，有助于细胞调节，由 LDL 携带并嵌入含有动脉粥样硬化斑块的动脉壁，而血小板的活化会增加血栓形成的可能性。这些脂质有几种；现在使用不同种类的比例作为标记。血浆中神经酰胺水平升高与心肌梗死和死亡风险有关。高水平神经酰胺会使发生心血管事件的可能性增加 3 到 4 倍。神经酰胺测量很重要，因为神经酰胺比例可以指示患有稳定性冠状动脉疾病和稳定性急性冠状动脉综合征的患者发生心血管事件的可能性。然而，并未证明因果关系。

许多处方药的特点是心脏毒性的出现时间相当延迟。阿霉素（阿霉素）是一种蒽环类药物，用于治疗炎性乳腺癌，只要总剂量随时间推移而变化，它就是有效的。阿霉素引起的心脏毒性只有在数年后才会显现出来（Geisberg and Sawyer，2010 年）。蒽环类药物通过形成自由基破坏细胞功能并导致细胞凋亡（Sawyer，2013 年），从而导致心肌细胞损伤（Zhang et al.，2012 年）。阿霉素中 miR-146a 表达上调，通过靶向 ErbB4 基因导致心脏毒性（Horie et al.，2010 年）。在开始使用阿霉素治疗时，在首次使用该药物数年后采集患者心电图（图 12.1）时，未测量到阳性心脏生物标志物。该药物引发的生物标志物清楚地显示了 V1eV3 导联中的 T 波倒置，右束传导阻滞表现为 QPR 随时间显著延长。同时，肌钙蛋白 I 的测量值为 0.2 ng/mL，利钠肽阵列为 162 pg/ mL，均在正常范围内。有趣的是，在某些情况下，N 端前 B 型利钠肽（心室功能障碍的标志物）增加，但没有心脏毒性的临床症状（Kilickap 等人，2005 年；Altena 等人，2009 年）。随着时间的推移，药物引起的心动过缓和起搏器引起的心动过缓和起搏器综合征的心脏毒性，以及心房和心室的不同步阻碍了血液的正常泵送。由于蒽环类化疗，左心室射血分数 (LVEF) 发生了变化 (Volkova and Russell, 2011)。心脏毒性通常在治疗完成后一年内出现，尽管在某些情况下可能会延迟。

请参阅表 12.2，了解几种引起心脏毒性的非法药物、药品和环境化学品的心脏生物标志物。

药物

蒽环类药物广泛用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤，可导致心肌病和充血性心力衰竭，而这些疾病对治疗无效。它们的心脏毒性归因于异常的蛋白质加工、免疫反应和神经调节蛋白-1信号的抑制。蒽环类药物阻断拓扑异构酶II (TOP2) (Sawyer, 2013) 的功能，从而抑制肿瘤生长。抑制TOP的副作用包括线粒体生物合成失调。先天免疫系统通过miR-146失调 (Horie et al., 2010; Shi et al., 2010)。药物引起的心脏毒性的生物标志物主要是心电图，它显示离子传导的中断。强心苷可提高细胞内钠和钙的转运。钙超载会导致心脏毒性、心律失常和心室过早收缩。房室传导减慢会导致心动过缓。过量服用可能会导致室性心动过速，甚至心室颤动。离子传导系统功能障碍的要素由经典的生物标志物显示（Ma 等人，2001 年；Nagai 等人，2013 年）。抗抑郁药血清素再摄取抑制剂可引起心脏影响，包括 QTc 延长、心律失常和尖端扭转型室性心动过速（Leonard 等人，2011 年；Deshmukh 等人，2012 年）。

心电图监测是心脏生物标志物的最佳用途。几种三环抗抑郁药可能导致心脏钠通道阻滞，从而增加心脏动作电位并导致房室传导延迟（Thanacoody 和 Thomas，2005）。抗组胺药选择性地与组胺 H1 受体结合。它们抑制复极化钾电流 Ik（延迟整流器）和内向整流器 ik1。阻断 Ca2+、Na+ 也很重要。阻断 HERG 通道会增加 QTc 间期。抗组胺药的心脏毒性作用包括 QTc 延长、K+ 通道阻滞和动作电位持续时间增加（Zhang，1997）。

心血管事件的风险预测

生物标记物在识别心脏功能障碍的来源和原因方面的效用已得到充分证实。利用来自生物标志物的信息进行风险预测，从而影响治疗决策，这种预测也取得了进展。基于 Framingham 心脏研究和 Arts 等人 (2015) 的工作的多标志物风险评分 (Wang 等人，2012) 比较了四种已建立的心血管风险模型的预测能力。基于所选生物标志物的已建立的多标志物评分使用多变量 Cox 回归模型和 KaplaneMeier 方法。C 统计量用于风险分类。这些基于受试者工作特征曲线，可对诊断为早期类风湿性关节炎的有和无心血管事件的患者进行中等程度的区分。内皮活化的生物标志物与趋化因子相关，但与炎症的相关性较低。结合来自不同途径的循环生物标志物可提高终点的区分能力。影像生物标志物，尤其是冠状动脉钙化评分，可提高风险区分能力，尽管在纳入之前需要更多数据。遗传生物标志物也被认为可能不那么重要。