一位读者问：5年前，我大伯到某医院帕金森中心看过病，当时医生给开了美多巴和安坦，美多巴每日3次，每次半片、安坦每日1片。
最初服药效果挺好，可是服用美多巴几年后，渐渐发现药效缩短，出现浑身疼痛以及翻身困难等症状，想问像这种服药效果降低的情况，该如何处理?
帕金森病的主要病变部位在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。黑质细胞数量逐渐减少，功能丧失，多巴胺合成减少。
在正常人大脑中，多巴胺与乙酰胆碱是纹状体内两种最重要的神经递质，功能正好是相反，维持两者之间的平衡非常重要。
当纹状体的多巴胺含量显著降低，乙酰胆碱系统功能就会变得相对亢进，两者的平衡就被打破了，导致震颤，肌强直，运动减缓等症状的产生。
也就是说，帕金森病的根本原因在于脑内多巴胺含量下降，因此该病的药物治疗是为了增加脑内多巴胺含量、抑制乙酰胆碱（生理作用与多巴胺相反）的角度出发的。
既然是多巴胺少了，那么能直接用多巴胺吗？
多巴胺不能直接用于治疗帕金森病，在临床上作为强心、升压的抢救药品。原因是多巴胺分子量比较大，不能进入血脑屏障发挥作用，所以临床上用多巴胺的前体左旋多巴来治疗帕金森病，它被作为首选药之一。
但左旋多巴也有问题，大部分都在外周组织经多巴脱羧酶转化为多巴胺（外周组织不需要多巴胺的地方，却堆积着大量多巴胺，会引起不良反应），只有1%能透过血脑屏障，发挥抗帕金森病的作用。
所以，苄丝肼就出现了，它是外周多巴脱羧酶抑制剂，不让左旋多巴提前在脑外转化为多巴胺，提高左旋多巴在脑内的利用率。
而你大爷吃的美多芭，就是左旋多巴和苄丝肼的复合制剂。每片美多芭含有左旋多巴200mg，苄丝肼50mg。
下面细说一下。
长期吃耐药了咋办？
根据帕金森病基层诊疗指南2019年版，帕金森病的常用药物治疗主要有四类：
第一类是胆碱酯酶抑制剂。帕金森病患者多巴胺递质活性减低，胆碱能活性增高，需要抑制胆碱能活性的药物，使这对递质达到平衡。比如苯海索[1]和安坦[3]。主要适用于伴有震颤的患者。
第二类是金刚烷胺。能促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺再摄取，对少动、强直、震颤均有改善作用，也能改善异动症。
第三类是复方左旋多巴（多巴丝肼、卡左双多巴缓释片）。
第四类是多巴胺受体（DR）激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物[1]。
帕金森是慢性进展性的疾病，目前还无法彻底根治，必须长期服用抗帕金森病的药物治疗。随着疾病的进展，中晚期帕金森病患者由于长期服用药物，会产生耐药性、疗效逐渐下降的情况，像“剂末现象”、“开关现象”等。
比如，美多巴，开始1-2年效果较好，连续应用5年后，大多数患者都会发生疗效下降，并出现症状波动、异动症或精神症状。
剂末现象，又称疗效减退，就是每次用药的有效作用时间缩短，症状随血液药物浓度发生规律性波动。
开关现象 ，是帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象，是该类药物的副作用。“关”主要表现为突然出现肢体僵直，不能运动，就像断电一样；“开”则是突然可以自如活动。
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当帕金森患者服药效果下降时，怎么办?
空军军医大学唐都医院神经外科王学廉主任建议，当出现抗帕金森病药物疗效减退时，在医生的指导下，通常可采用下列措施：
1.首先调整用药来缓解症状，调整原先服药的剂量，或添加其他药物。比如针对“剂末现象”，可以增加左旋多巴的给药次数，使用复方卡比多巴、COMT抑制剂可改善症状[5]。
2.也可加用多巴胺受体激动剂。
3.或加用选择性B型单胺氧化酶（MAO-B）。
4.选择外科手术进一步改善症状和提高生活质量，目前最先进的外科治疗方式为脑起搏器手术治疗。
王学廉主任还指出，目前，帕金森病患者产生耐药性，使得左旋多巴疗效减退还有以下几个原因：一是确诊后需要精准用药，按照剂量和服药规则用药，才能使左旋多巴的浓度维持在稳定的水平上，推迟甚至避免开关现象等现象的发生。
二是疗效降低，有时也与制剂本身的特性有关系，就是患者吸收的问题。有些帕金森患者的胃肠道不是很好，胃排空延迟，导致药物吸收不好，疗效不明显。左旋多巴只有到肠道以后才吸收，在胃里是不吸收的，服药时可以喝一大杯水。如果还不行，可以吃增强胃动力的剂，这样可得到一些改善。
1. 帕金森病基层诊疗指南（2019年）中华医学会2020-01-30
2. 帕金森吃什么药？治疗帕金森病的药物左旋多巴篇——多巴丝肼，华西脑外李医生企鹅号2020-0906
3. 帕金森药物须巧用，科学网2014-04-16
4. COMT是什么？北京医院神经内科主任医师国红
5. 帕金森病长期药物治疗异动现象，西安交通大学第一附属医院主任医师陈伟，2022-04-27
6. 帕金森病出现耐药了怎么办？空军军医大学唐都医院神经外科王学廉2014-06-05
7. “剂末现象”、开关现象——百度百科
