新靶向药登场,红斑狼疮患者的“救星”已上线!

学术   2024-11-13 20:02   北京  

导读


系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性多系统自身免疫性疾病,尽管临床对SLE发病机制的理解不断深入,但在患者管理方面仍有许多未满足的需求。


JAK抑制剂(JAKi)作为一种新型口服靶向治疗药物,为SLE的治疗带来了新希望。


本文旨在总结来自临床试验和病例报告中有关JAKi在SLE中的现有数据,包括JAKi作用机制、治疗SLE的研究进展、安全性问题等。


JAK抑制剂的作用机制

JAKis是靶向合成的改善病情抗风湿药(tsDMARDs),通过抑制JAKs的磷酸化来阻断激酶信号传导。

JAKis能够干扰多种细胞因子的信号转导通路,已在多种免疫介导的炎症性疾病中证明了其疗效和安全性。

鉴于SLE发病相关细胞因子多通过 JAK/STAT 通路进行信号传导,故JAK抑制剂被认为可能对SLE治疗有益。

JAK抑制剂在SLE中的研究进展


托法替布——第一代JAKis,主要抑制JAK1和JAK3,一定程度抑制JAK2


在狼疮动物模型中,调节先天和适应性免疫反应,降低促炎细胞因子水平、减少NET释放,调节I型干扰素反应。在临床前试验中显示出治疗SLE的潜在获益。

托法替布在一些小样本(5-30名患者)I/Ⅱ期临床试验和病例报告中显示出令人欣喜的结果,并在病例报告和病例系列中出现显著的临床应答。

但也有报道称托法替布诱导1名类风湿关节炎患者发生红斑狼疮,停用6个月后,皮疹以及抗dsDNA和抗组蛋白抗体滴度有所改善。

所以需要更大规模的研究来进一步调查托法替布在SLE中的有效性和安全性。


巴瑞替尼——选择性JAK1/JAK2抑制剂


在动物实验中,巴瑞替尼改善了狼疮易感小鼠的肾脏炎症和足细胞损伤,显著抑制抗dsDNA IgG和促炎细胞因子水平。

在一项Ⅱ期试验中(n=314),4mg巴瑞替尼在改善标准治疗(SOC)控制不佳的活动性SLE患者的关节炎和皮疹方面有效,且安全性良好。

多份病例报告也证明了巴瑞替尼在皮肤、关节和肾脏受累方面的疗效。

但在两个Ⅲ期试验(SLE-BRAVEI和SLE-BRAVE-II)中巴瑞替尼均未能达到关键次要终点。因此,巴瑞替尼在非肾性SLE中的疗效尚不确定,尚无计划进行进一步研究。


乌帕替尼——新一代JAKi,选择性JAK1抑制剂


在SLEek试验及其长期扩展研究中(n=341),乌帕替尼单药治疗组在24周时达到主要终点(SRI-4 和糖皮质激素剂量≤10 mg泼尼松当量/d的患者百分比),相比安慰剂降低总体复发次数和延长首次复发时间。

在安全性方面,与乌帕替尼既往已知情况相符。

目前有一项Ⅲ期研究(SELECT-SLE试验)正在招募阶段,旨在评估乌帕替尼治疗中重度SLE患者的疗效和安全性。


非戈替尼——选择性JAK1抑制剂


在NZB/W F1狼疮小鼠中,非戈替尼治疗后有效减少蛋白尿、BUN水平、肾脏炎症和促炎细胞因子,还可提高生存率并改变I型干扰素调节的脾脏免疫细胞亚群,促使初始T细胞、CD11+树突状细胞(DCs)以及记忆T细胞与初始T细胞的比例恢复至正常水平。

这些结果为非戈替尼在随机临床试验中的进一步研究奠定了基础。

临床试验数据显示,在狼疮膜性肾病患者中,非戈替尼治疗16周后患者24小时蛋白尿减少了50%,但样本量较小(n=9),应谨慎解释结果。

在针对皮肤型红斑狼疮患者中,虽然非戈替尼治疗未达到主要终点(12周皮肤红斑狼疮病面积和严重度指数评分变化),但亚组分析提示其在改善皮肤疾病活动度方面可能有效。


Solcitinib——JAK1抑制剂


一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估Solcitinib在活动性SLE患者中的疗效、药效学、安全性和耐受性(NCT01777256,n=50)。

由于中期分析显示Solcitinib对干扰素转录生物标志物表达无显著影响,且出现严重安全性问题(部分患者出现肝酶升高和DRESS综合征),结果不支持在SLE患者中对Solcitinib进一步研究。


氘可来昔替尼——选择性口服TYK2变构抑制剂


氘可来昔替尼抑制的细胞因子谱提示对SLE可能有益,包括I型干扰素、白细胞介素-10(IL-10)、IL-12和IL-23,均是已知的狼疮关键致病因子。

在一项针对活动性SLE成年受试者的Ⅱ期研究中(n=363),与安慰剂组相比,氘可来昔替尼在实现SRI-4、BICLA、LLDAS、CLASI-50应答和活动性关节计数减少方面显示出较好效果。

目前研究结果支持氘可来昔替尼治疗SLE的进一步探索。截至目前,一项Ⅱ期长期疗效和安全性研究(NCT03920267)和两项Ⅲ期试验(POETYK SLE-1,NCT05617677和 POETYK SLE2,NCT05620407)正在进行。


Brepocitinib——双重选择性JAK1/TYK2抑制剂

在一项针对中重度活动性SLE患者的Ⅱ期研究中(n=350),Brepocitinib治疗未能达到主要终点(第52周SRI-4的改善),导致SLE项目终止。


Gusacitinib——脾酪氨酸激酶(SYK)/JAK双重抑制剂

目前正在进行一项I期试验,以评估Gusacitinib在SLE患者中的疗效。

表1 JAK抑制剂在SLE中的研究

安全性问题


在SLE中的安全性问题


  • 心血管疾病风险
SLE患者本身具有较高的心血管疾病风险,JAKis的使用可能会进一步增加风险。

但在某些JAKis治疗SLE的研究中未报告相关结果,如一项综合分析探讨了巴瑞替尼在狼疮患者中的安全性情况,结果发现巴瑞替尼治疗SLE患者的心血管不良事件发生率处于基础疾病(预期)的范围之内。

  • 感染风险
感染是狼疮患者发病和死亡的主要原因,JAKis联合标准治疗可能会增加感染风险。

然而,在乌帕替尼的II期试验中,未报告出现恶性肿瘤情况;在另一项II期试验中,不同剂量的氘可来昔替尼治疗组与安慰剂组在带状疱疹感染发生率方面没有差异。

  • 静脉血栓栓塞(VTE)风险
SLE患者本身具有慢性炎症和抗磷脂抗体阳性特征,伴随较高的VTE风险,使用JAKi可能增加与SLE或标准治疗相关的VTE风险。

但在某些研究中JAKis未增加VTE风险,如托法替布在I期和II期试验中无严重不良事件,且未报告静脉血栓栓塞事件。

总之,在狼疮相关试验中,JAKi符合已知的安全性特征。

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小结

JAK抑制剂是SLE有前景的治疗替代选择,能阻断狼疮病理生理相关免疫通路,虽有多项试验失败,但在黏膜皮肤和肌肉骨骼方面显示出有利结果,安全性总体可控,感染是最常见不良事件。

未来的研究需要进一步探索JAK抑制剂在SLE中的最佳使用方案,包括确定最适合的患者群体、最佳剂量和治疗持续时间等。

同时,需要进一步研究JAK抑制剂与其他治疗方法的联合使用,以提高疗效并减少不良反应的发生。此外,还需要长期随访研究,以评估JAK抑制剂对SLE患者长期预后的影响。

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引用文献:Ceobanu G, Edwards CJ. JAK inhibitors in systemic lupus erythematosus: Translating pathogenesis into therapy. Lupus. 2024;33(13):1403-1415. doi:10.1177/09612033241287594


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提示:本文仅作为科普文章,具体诊疗请在专业医生指导下进行,图源:花瓣网
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