前言
血液肿瘤的免疫治疗药物在近年来取得了显著的进展，为患者提供了很多新的治疗选择。PD-1与PD-L1是近年来在肿瘤与免疫领域中备受关注的两个关键分子，它们在免疫调节和肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。
图1.T细胞活化的双信号刺激
什么是PD-1与PD-L1？
PD-1全称程序性细胞死亡受体-1，在多种免疫细胞上表达。在T细胞活化后，被诱导表达于T细胞上。其在感染引起的炎症反应中，限制外周组织T细胞的活性，抑制自身免疫反应；在许多癌症类型中，PD-1在大部分肿瘤浸润淋巴细胞上表达。
PD-L1是PD-1的配体，在抗原呈递细胞（APC）、肿瘤细胞中表达，可减弱肿瘤局部浸润CD4+、CD8+T细胞的功能，从而减少细胞因子产生。
肿瘤细胞或APC上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合后，可有效抑制T细胞活化，甚至导致T细胞凋亡、细胞因子产生减少、T细胞裂解和诱导抗原耐受性，从而使肿瘤逃避免疫监视。
针对PD-1与PD-L1的相互作用，现已研发出阻断其结合的PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂分别与 PD-1/PD-L1结合，阻止其相互作用，从而解除肿瘤细胞对T细胞 的抑制作用，以使T细胞活性恢复，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别与攻击能力。
图2.PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制
PD-1与PD-L1有何差异？
PD-1/PD-L1抑制剂均通过阻断PD-1/PD-L1结合来发挥抗肿瘤作用，但二者也存在一定的不同。
1.分子结构差异
针对PD-1的抗体多属于lgG4亚类，PD-L1抑制剂则多属于lgG1亚类。IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好，而IgG4抗体结构稳定性较差，故几乎所有的PD-1抑制剂都需进行修饰以增加稳定性。另外，IgG4抗体Fc段的结合力显著弱于IgG1。
2.可结合的受体差异
PD-1除了与PD-L1结合外，还能和PD-L2 结合。相比之下，目前尚未发现PD-L1可以与其他类似的受体结合。这种可结合受体的差异使得PD-1和PD-L1在免疫调节网络中的位置有所不同。PD-1在免疫调控中的作用更加复杂，涉及的信号通路也更为多样化。
3.作用机制所致药物不良反应上的差异
PD-1抑制剂通过直接作用于人体T细胞上的PD-1，阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，从而解除免疫抑制信号，使T细胞重新获得活力，进而发挥抗肿瘤作用。这种作用方式可能会引起一系列的自身免疫反应，因为它广泛地影响了T细胞的活性。例如，在一些临床案例中，使用PD-1抑制剂的患者可能会出现皮疹、溃疡性结肠炎、克罗恩病、甲状腺功能紊乱等副作用。
而PD-L1抑制剂则主要作用于肿瘤细胞表达的 PD-L1，暂未发现PD-L1可以与其他类似的受体结合。由于其作用更加具有针对性，对正常组织的免疫影响相对较小，因此在一定程度上可能减少了副作用的发生。
4.药物疗效预测价值差异
PD-L1可作为预测PD-1/PD-L1单抗疗效的标志物，因肿瘤细胞PD-L1表达水平越高，就意味着肿瘤通过PD 1/PD-L1信号通路、而非其他信号通路发生免疫逃逸的可能性越高。而PD-1表达水平则没有疗效预测价值。
国家卫健委儿童白血病、再生障碍性贫血、血友病等血液病定点诊治单位，国家卫健委儿童淋巴瘤、脑瘤等实体瘤定点诊治单位，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤定点单位，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员单位，中国儿童白血病协作组(CCLG)、全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL)、全国儿童骨髓衰竭性疾病协作组的成员单位，噬血细胞综合征（HLH）中国专家联盟华南儿童分中心的理事单位。华南地区最早开白血病、淋巴瘤的CAR-T细胞治疗的单位之一。
主要开展业务：儿童白血病、淋巴瘤、脑瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、难治性免疫性血小板减少症、难治性血管瘤以及罕见病的综合诊治（化疗、免疫治疗、造血干细胞移植、中西医结合治疗等）。
小儿神经外科牵头成立的脑瘤院内MDT和小儿外科牵头成立的实体肿瘤MDT成员，负责脑瘤和颅外实体肿瘤患儿综合治疗方案的制定和化疗。
小儿血液科主任杨丽华，主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员；中华医学会儿科临床药理学组（前）副主任委员；中华医学会儿科肿瘤学组委员；中国妇幼保健协会地贫防治专委会常委；中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员；广东省医师协会儿童血液肿瘤专委会副主任委员；广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专委会主任委员；广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员；《儿科药学杂志》常务编委，《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委，主持省部级项目6项，在中英文期刊公开发表论文60余篇。
作者|李娴
审阅|杨丽华
图片|来自网络
编辑|胡炯华
