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本次的“专家问答”栏目邀请解答疑问的专家是南方医科大学珠江医院小儿血液科的杨丽华主任和林丹娜医生。
主答专家
林丹娜医生主要从事小儿血液肿瘤方向临床工作，擅长儿童白血病及脑肿瘤的化疗及细胞免疫治疗。
审核专家
杨主任擅长儿童白血病、淋巴瘤、脑瘤以及其他实体肿瘤的化疗、CART细胞治疗以及异基因造血干细胞移植，儿童血小板减少、再生障碍性贫血、地中海贫血、粒细胞减少、噬血细胞综合征、朗格罕细胞组织细胞增生症等疾病的诊治，对于儿童血管瘤和淋巴管瘤、卡梅综合征等有丰富的诊治经验。
01
Q：12岁女孩，2014年11月确诊急淋B，评级低危，按CCLG-2008-ALL方案顺利完成化疗和维持治疗，2020年9月复发，开始予UK联合硼替佐米化疗，因重度感染，后予以BITE化疗，残留转阴后于2020年12月行亲缘半相合造血干细胞移植，预处理方案为TBI/Ara-C/VP-16/FLU/ATG,TBI总1000cGY分3d（400cGY，300cGY，300cGY)。目前已移植两年半，复查指标均正常。
请问：这种情况还会自己有月经周期吗？需要做哪些检查？什么时候需要开始人工月经周期治疗？
A：(1)青春期前的女孩子接受HSCT移植时，接受含白消安化疗或全身放疗等的清髓预处理后，一般只有40%~60%的几率会出现自发性青春期发动和自发性月经。患儿预处理方案为清髓方案且含有放疗，已行造血干细胞移植后2年余，已经到了青春期年龄尚未有月经周期，这种情况出现自发月经的概率较低。
(2)造血干细胞移植后需要对患儿生长发育进行定期评估，并在患儿近青春期（10岁左右）开始进行性腺功能评估，包括定期进行第二性征的Tanner分期、性激素水平检测和卵巢储备功能（抗苗勒管激素）的测定等，及早发现是否存在医源性早发性卵巢功能不全。目前患儿已经到达青春期，建议尽快到妇科进行相关评估。
(3)如妇科评估发现卵泡刺激素水平增高、雌激素水平低下，青春期延迟，原发闭经，提示卵巢功能不全，需要从青春期开始 (12-13岁）进行人工月经治疗，用药物替代体内缺乏的内源性性激素。为不增加原发血液病复发的风险，激素补充治疗需要待抗排药停用且原发疾病情况稳定后再开始，治疗期间至少每年进行动态评估并调整用药，详细情况请咨询有经验的妇科专科医生。患儿目前12岁，需要根据评估情况，尽早干预。
02
Q：4岁男孩，3岁时确诊为B-ALL，原定低危，19 天 MRD 为 2.91%升中危，加一疗小阿糖，在第二个小阿糖过程中培门冬过敏，输注了四次抗过敏药物。
请问：由于过敏输注抗过敏药物，医院在此期间并未对培门冬浓度进行测量，这种情况下有必要增加一次培门冬吗？
A：(1)培门冬酰胺酶的临床过敏表现可从局部红斑到全身严重过敏反应。从安全性角度，如发生三级以上的过敏反应，如喉头水肿，过敏性休克，需要永久性停用培门冬酰胺酶，如仅为轻微过敏反应，可以加强糖皮质激素，苯海拉明等抗过敏预处理。虽然培门冬酰胺酶过敏发生率总体低于欧文菌门冬酰胺酶，但两者不存在交叉过敏，因此因过敏停用培门冬酰胺酶的患者，可以改用欧文菌天然门冬酰胺酶继续治疗。
(2)从疗效角度，发生培门冬过敏的患者体内可能存在门冬酰胺酶蛋白抗体，从而削弱化疗效果；但其实培门冬酰胺酶用药时发生过敏反应的病人，也可能是针对聚乙二醇部分或其接头处产生的抗体而不是针对培门冬酰胺酶蛋白质本身产生的抗体。此外，没有临床过敏反应表现的患者也可能存在针对培门冬酰胺酶蛋白质本身的抗体，尤其多次用药之后，这就是所谓的”沉默失活“。因此对于过敏和疗效之间的关系预测，还是需要药物活性来指导用药的（12-15天浓度建议维持在≥0.1 IU/mL）。
(3)门冬酰胺酶的使用对急性淋巴细胞白血病的预后有非常重要的意义。如患儿过敏反应为严重过敏，建议停用培门冬酰胺酶，改用欧文菌门冬酰胺酶，并创造条件进行门冬酰胺酶活性监测并根据活性调整用药。如患儿本次培门冬过敏非严重过敏反应，可在加强预防过敏下进行下一次培门冬酰胺酶的使用，使用时进行培门冬酰胺酶活性检测，如患儿培门冬酰胺酶活性能达到目标水平，可按原方案计划用药即可，如活性不能达到目标水平，仍建议切换为欧文菌门冬并通过监测酶活性调整用药。在没有药物活性监测的情况下仅通过加用一次培门冬酰胺酶来弥补疗效，其作用是不确切的。
03
Q：3岁女孩，2岁确诊B-ALL，第一疗时因肺炎一个柔红霉素没执行，第二疗第一次阿糖因血象不够减半上，目前在执行第二疗第二轮阿糖，19天MRD为7.59%，升级为中危，46天MRD为0.75%。
请问：46天仍有残留是因为方案未执行完全吗？后面什么时候要再做一次残留检查，需要加药或者调整方案吗？
A：(1)CCCG-ALL-2020方案中的一些具体细节是为了尽量保证治疗过程整体的连贯性和紧凑性，从而使患者在缓解率和生存情况上最大获益，这些具体细节包括通过减低化疗剂量的方式尽量保证血象较低的患者的诱导CAT疗程不迟于第33天执行。化疗过程中合并感染时候，需要加重感染的风险及化疗的获益来对化疗进行取舍，这也是任何化疗方案执行过程需要面临的问题。
(2)白血病的早期缓解情况和白血病本身的分子学特点，生物学特性，患者的免疫状态，治疗的强度，患者本身对具体药物代谢相关的基因多态性等都有关系。患儿治疗早期因感染和血象的原因调低了治疗强度，这可能会影响患儿早期疗效评估的结果，但是早期微小残留病变未转阴可能有更多的潜在原因。
(3)患儿第46天白血病MRD大于0.01%，应根据方案于早期强化（CAT+）后再评估。当前暂时不需要调整用药。如果（CAT+）后再评估白血病MRD仍大于0.01%，则需要升级危险度为高危。CCCG-ALL-2020方案中高危组与中危组相比，化疗方案不做升级，但建议高危患者缓解后行CART细胞治疗；国内其他协作组的方案，如诊断为高危急性淋巴细胞白血病，巩固化疗强度会予以调整。巩固化疗前，如MRD仍不能转阴，需行HLA配型做好异基因造血干细胞移植准备。在巩固化疗3个疗程后，若MRD转阴即可行造血干细胞移植，若MRD仍然没有转阴或者不能耐受巩固化疗，可通过BiTe、CD22单抗或者CART细胞治疗等，使得MRD转阴后行造血干细胞移植。若没有条件行造血干细胞移植，可继续按方案完成后续化疗疗程，但需要更加严密监测MRD以早期发现复发，并及早干预。
04
Q：7岁女孩，6岁时左侧头顶部发现一肿大淋巴结，发现时为鹤鹑蛋大小，无触痛，后发现左耳后淋巴结肿大，查头颅X线未见明显异常，进行完全切除并活检后，在当地确诊为B淋巴母细胞淋巴瘤，到上级医院确诊为急性淋巴B细胞白血病，执行B-ALL治疗方案，CRLF2+,NRAS,FLT3,GATA3,POT1突变，19天MRD转阴，46天MRD阴性，现在进入小维持阶段。孩子在用第二次培门冬后出现1－2分钟腹痛，后考虑胰腺炎。现进入维持治疗阶段，有两次门冬。
请问：如果用门冬有无危险，如果不用门冬，治愈后容易复发不？有什么代替药物？CRLF2基因容易复发不？
A：(1)门冬酰胺酶相关胰腺炎发生后，如再次暴露于门冬酰胺酶是存在风险的，风险在于再次发生胰腺炎，其胰腺炎的再发生率可高达44%~63%。根据PTWG共识，2级及以上胰腺炎不建议再次使用门冬酰胺酶，包括其他任何类型的门冬酰胺酶，而1级胰腺炎患者可在胰腺炎指标及临床症状转归以后，由临床医生权衡临床获益再次使用门冬酰胺酶。
(2)门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病的预后有非常重要的意义。国内CCCG协作组研究结果认为累计门冬酰胺酶的使用低于方案标准剂量的75%会导致复发率升高（尽管没有达到统计学差异，24.91% vs 5.88%，p=0.311），无事件生存率明显下降（47.3%±14.9% vs 75.3%±17.4%，p=0.024）。
(3)因发生胰腺炎而停用培门冬酰胺酶的患者，不建议使用其他类型门冬酰胺酶替代，目前无替代用药。我中心的经验是可以在标准方案之外使用其他的补充治疗来加强疗效。包括CART细胞治疗，BiTe治疗，维持化疗期间增补大剂量甲氨蝶呤治疗等。
(4)CRLF2相关的分子学异常有多种。比较有明确意义的是CRLF2重排，属于Ph-like基因，是预后不良的分子表型，当前大部分协作组方案把Ph-like分型定位于中危组。而CRLF2高表达不代表存在CRLF2重排，其与ALL的预后关系目前还不完全清楚。我中心数据分析提示，单纯CRLF2的过表达不是预后不良因素，只有属于Ph-like分型的CRLF2过表达类型预后不良，高二倍体核型合并CRLF2过表达的患者预后良好。
栏目主编 | Sindy
排版 | 夏雨
校对 | 秀秀
杨丽华 南方医科大学珠江医院
小儿血液科 主任
主任医师，医学博士，硕士生导师
首都医科大学儿科系本科毕业，北京大学医学博士
意大利锡耶纳大学附属医院访问学者
国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员
中华医学会儿科分会临床药理学组，前副主任委员；肿瘤组，委员
中国医药教育协会儿童用药评价分会，常委
中国妇幼保健协会地贫防治专委会，常委
中华医学会儿科分会肿瘤学组，委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专委会，委员
中国女医师协会儿科分会，委员
中国研究型医院学会儿科学专委会，委员
广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专委会，首届主任委员
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会，副主任委员
《儿科药学杂志》，常务编委
《中国小儿血液与肿瘤杂志》，编委
主要研究方向：儿童化疗药物的毒理学及遗传药理学
