【临床案例分享No.4】姐姐的造血干细胞治好了弟弟的重型再生障碍性贫血（再障）
文摘
健康
2023-09-11 16:00
广东
11岁男孩小锋（化名）是班主任的小助手，班里处处都有他的身影，帮老师发作业、带领大家做操、打扫卫生等，可最近老师和同学都发现小锋突然“变懒”了，妈妈发现他脸色也不太好，仔细查看下肢还有红斑，2023年4月1日，小锋高烧不退，这可吓坏了妈妈，立即到当地医院看病，医生说孩子“面色苍白、有出血点，可能是血液系统疾病”，要立即查血常规，这要是一个愚人节玩笑该多好！![]()
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全血细胞（白细胞、血小板、红细胞，简称为白小红）减低，医生说小锋很可能出现了骨髓造血障碍，需要立即从髂骨做骨髓活检，看看骨髓造血环境，骨髓病理报告说小锋的骨髓几乎都变成了黄色的脂肪，“听说过脂肪肝，怎么会有脂肪骨髓呢？”小锋的妈妈问医生，医生说“黄色的骨髓没有造血细胞，小锋得了再生障碍性贫血（简称再障）”。医生为小锋开具了环孢素，间断输注红细胞及血小板。在一个月的治疗期间，小锋隔4-5天就要输血小板，反复发烧，无奈转到了南方医科大学珠江医院小儿血液科进一步治疗。![]()
珠江医院小儿血液科的医生说“全血细胞减少的原因很多，需要排除先天性骨髓衰竭性疾病和感染性疾病等，才能确诊活动性再生障碍性贫血”，于是医生复核了小锋的骨髓病理，排除了骨髓纤维化，流式细胞术检测骨髓阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆排除了PNH，抽血做病毒学检查（肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒、细小病毒B19等排除了病毒感染，抽血检查血清叶酸和维生素B12水平排除了巨幼细胞性贫血，进行端粒长度及端粒酶活性、端粒酶基因突变检测，排除了先天性端粒异常，对小锋、小锋姐姐和爸爸妈妈进行了二代测序（NGS）检测排除了先天性骨髓衰竭性疾病相关基因突变及克隆造血分子标志，骨髓染色体核型正常。还做了心电图、腹部超声、超声心动图及胸部CT等检查，排除了先天畸形和肿瘤。流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量，证实造血干细胞数量较低。经过一番严格的检查，医生明确判断小锋是后天获得性重型再生障碍性贫血。
杨丽华主任团队对小锋爸爸妈妈讲：小锋是重型再生障碍性贫血，依赖输血，反复感染，如果能和姐姐的HLA配型完全相合，优先选择造血干细胞移植治疗。很快HLA配型地结果出来了--小锋和15岁的姐姐全相合，身体健康，真是不幸中的万幸啊！同时，经积极抗感染等支持治疗后，小锋的感染情况也得到了控制。
2023年6月12日，小锋在妈妈的陪同下进入了小儿血液科造血干细胞移植仓。经过大剂量环磷酰胺和ATG等药物9天的预处理后，6月22日、23日，小锋回输了来自姐姐的外周血来源造血干细胞（单个核细胞 13×10^8/kg，CD34+细胞：6.8×10^6/kg），回输后+16天血小板植入，+18天粒细胞植入。在珠江医院小儿血液科医护人员共同合作、家人的精心照顾下，小锋恢复了健康，再也不用输血了。
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（主要源自：Neal S. Young, M.D. Aplastic Anemia. N Engl J Med 2018;379:1643-1656）
1、什么是再生障碍性贫血（再障）？
1988年Paul Ehrlich医生首次报道再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）病例，1904年Louis Henri Vaquez命名，20世纪初期Richard C.Cabot详细描述了其临床特征和病理特点。再障是由于“虫子”（T细胞介导的免疫损伤）导致造血的“种子”（造血干细胞）和/或造血的“土壤”（造血微环境）出现异常而发生的一类获得性骨髓衰竭性疾病。用脂肪替代造血细胞是再生障碍性贫血的独特病理特征，骨髓细胞不足可由化学或物理损伤引起，在某些影响造血干细胞功能和免疫系统的体质遗传缺陷中，骨髓衰竭和骨髓细胞不足较突出。再生障碍性（aplastic）：指骨髓的“空腔”状态，不能产生足够的血细胞，不仅仅是贫血（anemia），常常是包括白细胞和血小板在内的全血细胞减少。需要注意：再生障碍性贫血≠骨髓衰竭症，部分骨髓衰竭可以出现骨髓增殖旺盛，如骨髓增生异常综合征（MDS）和阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。
2、再障有哪些病因？
放化疗会导致骨髓造血抑制，常规剂量放化疗导致的骨髓抑制是可逆的，度过一定危险期后，骨髓造血可以恢复。苯明确有骨髓毒性，对造血功能的损害可能是持久性的。苯与再障关系密切，也是职业疾病之一，尤其在发展中国家（包括中国在内），需要特别关注这种职业危害。2)免疫介导损伤：包括特发性、肝炎相关、嗜酸性细胞筋膜炎以及胸腺瘤。3)遗传相关：包括生殖细胞基因突变，端粒疾病和Fanconi贫血。![]()
3、再障有哪些临床表现？
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4、如何诊断再障？
1)血常规：全血细胞（包括网织红细胞）减少，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：ANC<1.5×10^9/L，Hb<100 g/L，PLT<50×10^9/L。![]()
2)骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。3)骨髓活检（髂骨）：全切片增生减低，造血组织减少，非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。 a.基因组突变筛查：鉴别FANCONI贫血和端粒疾病等先天性全血细胞减少症。
b.染色体和流式细胞仪检查：鉴别骨髓增生异常综合征（MDS）等获得性或继发性全血细胞减少症、PNH。
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5、什么是重型再障？
1)重型AA（SAA）诊断标准（Camitta标准）：
a.骨髓细胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，则残存的造血细胞应<30%。b.血常规需具备下列三项中的两项：网织红细胞绝对值<20×10^9/L；ANC<0.5×10^9/L；PLT<20×10^9/L。c.若ANC<0.2×10^9/L，则诊断为极重型AA（VSAA）。2)非重型AA（NSAA）诊断标准：
未达到SAA。根据是否依赖血制品输注，将NSAA分为输血依赖型（TD-NSAA）和非输血依赖型（NTD-NSAA），TD-NSAA有向SAA转化风险。成分输血指征：HGB≤60 g/L；PLT≤10×10^9/L，或PLT≤20×10^9/L伴有明显出血倾向。平均每8周至少1次成分输血且输血依赖持续时间≥4个月者称为TD-NSAA。6、再障患者如何选择造血干细胞移植治疗？
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异基因造血干细胞移植（HCT）：年龄<18岁再障患者：首选同胞全相合异基因HCT，确诊后立即进行，长期生存率可以达到80%-90%，随着年龄的增长，移植相关死亡率逐渐提升，在>40岁患者，生存率约为50%。1)首选骨髓来源的干细胞：可以降低GVHD，建议用含ATG的预处理方案，同时避免放疗，尤其是年轻患者；无关供者的全相合异基因HCT在疗效上并不劣于同胞供者，但是移植后的严重GVHD要增加一倍以上。2)脐血移植：如果有足够造血干细胞，则生存率接近90％，优点是GVHD发生率低，主要缺点是植入延迟和粒细胞缺乏时间更长导致的感染。3)单倍体移植：主要缺点是GVHD发生率高，通过去除供者T淋巴细胞（移植前使用细胞毒性药物和ATG，移植后用环磷酰胺）预防GVHD。基于在我国丰富的半相合移植经验，结果同样令人鼓舞。4)遗传性再障（如Fanconi贫血、端粒病患者）：范可尼贫血患者对预处理方案中的烷化剂较敏感，导致晚期癌症的风险增加；端粒疾病患者移植后可能发生肝和肺恶化。由于大多数呈中度造血功能衰竭、进展缓慢，以及转化为白血病的风险不可预测，导致移植时机较难确定。但有文献报道100例接受脐带血HCT的先天性骨髓衰竭性患者7年生存率为86%，而大多数患者没有出现GVHD。接受血缘无关供者HCT的范可尼贫血儿童移植效果与接受全合同胞供者HCT的儿童相似。
7、再障患者如何进行免疫抑制治疗（IST）联合TPO-RA？
不同来源的抗胸腺细胞球蛋白（ATG）疗效有细微差异，疗效差异的机制是用药后CD4细胞和Treg细胞严重耗竭，儿童患者疗效明显优于成人患者。1)ATG治疗再障即使有效，大部分患者的血常规也无法恢复到正常范围，复发率在30%-60%之间，复发后再次应用ATG（更换品种）也有一定疗效，但是需要环孢菌素维持治疗，二线的免疫抑制剂包括阿仑单抗。2)促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）：在再障中显示良好效果，50%患者可以有血细胞改善，并且停药后维持疗效，尤其与标准免疫抑制治疗联合后，总体反应率提升至80％，完全缓解率50％，血细胞恢复迅速。
8、雄激素对再障的疗效如何？
1)雄激素：可以刺激骨髓造血，但是治疗重型再障效果不佳。2)近期研究发现雄激素可以增加端粒酶基因的表达，大剂量的达那唑（一种人工合成雄激素）可以逆转端粒磨损，改善端粒病患者的血象。
9、再障治疗后如何进行随访？
接受IST联合TPO-RA方案治疗的SAA患者应定期随访，以便及时评价疗效和不良反应。主要监测指标包括：
1)造血功能：血常规（带有网织红细胞绝对值）、骨髓检测（骨髓增生程度、形态学、流式细胞术检测细胞分群变化）。
2)免疫指标：T、B、NK及DC细胞各亚群数量及功能。
3)克隆演变：染色体、FISH、PNH克隆，MDS/急性髓系白血病（AML）二代测序、端粒长度。
4)用药不良反应：肝肾功能、电解质、血糖等。
5)HCT后还要监测GVHD等。
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