B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是ALL中最常见的类型，约占70%-80%[1]。虽随着化疗方案的不断改良，B-ALL患儿的5年总生存率已达90%以上，但仍有15%-20%为复发/难治患儿，其5年和10年的生存率仍较低。大量研究表明，MRD阳性患儿导致较高复发率和较低生存率的发生[2，3]。为了进一步提高疗效和降低化疗副作用，生物免疫疗法—贝林妥欧单抗成为目前新的治疗方法热点。但其安全性和有效性的仍需要进一步研究。
近期，南方医科大学珠江医院小儿血液科杨丽华团队在《中国小儿血液与肿瘤》杂志上发表了一项研究，对2022年1月至2023年9月该团队收治的40例使用贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患儿临床及分子学资料和贝林妥欧单抗使用情况进行了回顾性分析。发现初治MRD阳性患儿缓解率高于MRD复发患儿（100.00% vs. 80.00%），MRD＜0.1%患儿缓解率高于MRD≥0.1%患儿（100.00% vs. 84.62%）。同时在贝林妥欧单抗治疗期间不良反应发生率为72.5%，但均为3级或以下且药物可控。
研究结果：
1.患儿临床特征及治疗情况
研究队列纳入珠江医院小儿血液科使用贝林妥欧单抗治疗的B-ALL患儿40例，男23例，女17例，中位入组年龄为6岁4个月（1岁5个月~14岁）。MRD复发组的11例患儿中，10例为贝林妥欧单抗治疗前MRD+，中位数为2.09%（0.02%-46.25%），初治组的29例患儿中，8例为贝林妥欧单抗治疗前MRD+，中位数为24.89%（0.01%-81.19%）。初治组中４例在诱导阶段使用倍利妥，均为MRD+，中位数为77.35%（27.14%-81.19%）；８例在巩固阶段使用倍利妥，４例为MRD+，中位数为0.02%（0.01%-22.63%）；17例在维持治疗阶段使用倍利妥，均为MRD-。（详见文献表1）
2.贝林妥欧单抗治疗短期有效性分析
MRD复发组中，80.00%患儿获得MRD缓解。初治组中100%患儿获得MRD缓解。两组MRD+患儿中13例MRD≥0.1%，中位数为16.28%（范围：0.66-81.19）%，84.62%患儿获得MRD缓解；5例MRD＜0.1%，中位数为0.02%（范围：0.01-0.03）%，100%患儿获得MRD缓解（图2）。
图2 初治和MRD复发组中贝林妥欧单抗治疗前MRD+患儿对治疗的缓解情况
注：18例MRD+ 患儿，16例MRD缓解。其中初治组MRD+ 患儿8例，均全部缓解；MRD复发组MRD+患儿10例，8例MRD缓解。其中MRD＜0.1% 组5例，均全部缓解；MRD≥0.1%组13例，11例MRD缓解。
生存分析表明，治疗后6个月内，MRD-组全部存活，MRD+组2例患儿死亡（分别在治疗后第169d和第180d），2例患儿失访，OS分别为100%和88.20%（图3）。MRD-患儿，持续MRD阴性且存活，中位时间为10.7个月（7.9-23.4个月）。
图3：贝林妥欧单抗治疗前MRD+组和MRD-组生存分析曲线
注：贝林妥欧单抗治疗后6个月内（包括第180天），MRD+组与MRD-组的OS率分别为88.20%和100.00%（χ2=2.547，P=0.11）
3.安全性分析
16例患儿出现了3级或以上的不良反应。各类不良反应的发生频率分别为CRS：42%，感染：30%，神经毒性：2%，胃肠道疾病：4%，骨髓抑制：8%，肝酶升高：14%。未有CRS 4级情况发生。统计分析表明：性别、治疗前4周内是否联合化疗或靶向治疗、治疗前MRD是否阳性、是否剂量递增、鞘注化疗是否≥2次等因素不影响不良反应发生率和CTCAE 3级及以上不良反应发生率（P>0.05）。但连续用药天数＞21d更容易发生CTCAE 3级或以上的不良反应（P=0.006）。单因素Logistic回归分析提示MRD≥20%是CRS发生的危险因素（OR值：15.00，P＜0.05）；MRD ≥20%、鞘注 ≥2次和连续用药天数达到28天是肝酶升高的危险因素（OR值分别为7.50、18.75和14.00，P＜0.05）。把上述单因素纳入多因素分析后，结果示：MRD ≥20%是CRS发生的危险因素（OR值：19.23，P＜0.05）。
ROC曲线分析结果示：治疗期间当MRD+患儿IL-6升高至治疗前3.65倍时可以最佳预测CRS的发生；治疗期间当MRD-患儿IL-10升高至治疗前1.75倍时可以最佳预测CRS的发生（图4）。
图4 贝林妥欧单抗治疗期间B-ALL患儿细胞因子变化与CRS发生情况的ROC曲线图
注：A、当IL-6在治疗过程中升高达3.65倍时，能最佳预测MRD+组CRS的发生（P＜0.05，AUC：0.795，敏感性：88.2%，特异性：71.1%）；B、当IL-10在治疗过程中升高达1.75倍，能最佳预测MRD-组CRS的发生（P＜0.05，AUC：0.849，敏感性：76.9%，特异性：84.4%）。
本研究结论：
本研究显示，贝林妥欧单抗治疗MRD+患儿中，MRD＜0.1%患儿的缓解率高于MRD≥0.1%患儿，同时初治患儿MRD缓解率高于MRD复发患儿。贝林妥欧单抗治疗MRD-患儿中，MRD持续阴性并存活。在贝林妥欧单抗治疗期间，虽出现一定程度不良反应，但均为3级或以下，且药物可控。考虑短期内贝林妥欧单抗有较好的疗效，且总体安全性良好。
参考文献：
[1]Katz A J, Chia V M, Schoonen W M, et al. Acute lymphoblastic leukemia: an assessment of international incidence, survival, and disease burden[J].Cancer Causes Control, 2015,26(11):1627-1642.
[2]Zhao J, Song Y, Liu D. Recent advances on blinatumomab for acute lymphoblastic leukemia[J]. Exp Hematol Oncol, 2019,8:28.
[3]Gokbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia[J]. Blood, 2018,131(14)：1522-1531.
第一作者
黄思颖 小儿血液科
杨丽华 小儿血液科
供稿：黄思颖
审阅：杨丽华
编辑：胡炯华
