肿瘤负荷定义
肿瘤负荷是一个综合概念，包括涉及肿瘤的大小、数量、活跃程度、位置和对机体的危害程度等多个方面。研究表明，肿瘤负荷越大，对机体的危害越严重。
肿瘤负荷评估的常用方法
既往肿瘤负荷大多通过影像学评估，除此以外还有一些生物标志物可以用来反映肿瘤负荷，根据Nat Rev Clin Oncol杂志发表的一篇综述[1]，总结了用于肿瘤负荷评估的各项指标。常用方法如下：
图1——不同方法评估肿瘤负荷的优劣势
注：FDG-PET：氟代脱氧葡萄糖正电子计算机断层扫描CT成像，衡量肿瘤总代谢体积（tMTV）；CTC：外周循环肿瘤细胞；DNA（ctDNA）：外周循环肿瘤 ；LDH：血清乳酸脱氢酶；血清肿瘤标志物：例如癌胚抗原，甲胎蛋白等。RECIST标准：①CR：全部肿瘤病灶消失，并持续4周；②PR：靶病灶最长径总和减少≥30%，并维持4周；③SD：变化介于PR和PD之间；④PD：靶病灶最长径总和增加20%。
高肿瘤负荷的不良影响
高肿瘤负荷通常指的是体内癌细胞的数量、肿瘤的大小或癌症病灶的总量较高。这种状态下，肿瘤可能对治疗产生更大的抵抗力，影响治疗效果。具体的高肿瘤负荷定义可能根据不同的肿瘤类型和应用场景有所不同。
1.高肿瘤负荷对免疫治疗的影响
高负荷的肿瘤在肿瘤周边形成特殊的营养缺乏、代谢产物丰富、酸性、低氧的不良微环境，从而影响免疫细胞的生存，具体表现在以下4个方面（图2）：
①肿瘤对葡萄糖的高摄取：肿瘤负荷越大，对葡萄糖的需求量越大，因此肿瘤细胞会大量表达GLUT转运蛋白获取葡萄糖，这导致肿瘤周边的T细胞获取不到足够的葡萄糖，从而失去对肿瘤细胞的控制。
②无氧酵解乳酸损耗T细胞：多数肿瘤依赖无氧酵解方式功能，从而产生了大量的乳酸，形成酸性肿瘤微环境（TME），高水平的乳酸会损害肿瘤浸润的CD8+T细胞的效应功能。
③调节性T细胞（Treg细胞）：其作用是阻断抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞免疫逃、逸。肿瘤细胞无氧酵解产生的乳酸对杀伤性T细胞有杀伤作用，但对Treg细胞没有影响，Treg细胞在有氧条件下利用乳酸生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），从而促进瘤内Treg细胞的增殖，同时乳酸可以阻止葡萄糖对Treg细胞抑制功能的不利影响。
④免疫衰老：意味着T细胞增殖受限，表现为T细胞CD28缺失，CD57和 KLRG1表达增强。研究发现，肿瘤负荷越大，免疫衰老越严重。
常用的减瘤治疗
1.肝动脉化疗栓塞术（TACE）
TACE是一种常用的肝癌治疗方法，通过微导管超选择至肿瘤供血动脉，注入高浓度化疗毒性药物并栓塞肿瘤营养靶血管，是一种把肿瘤细胞“饿死”的介入治疗技术。
2.限制蛋氨酸补给
Craig Jordan教授等人发表在Cancer Cell上的研究表明，癌细胞可以在维持有氧模式的基础上，从糖代谢转换成蛋白质代谢。在白血病中，肿瘤干细胞或将完全依赖氨基酸代谢以获取能量，以至于当白血病干细胞摄取氨基酸的能力被干扰时，这些细胞就会死亡。
同时Wai Leong Tam教授等人[3]研究证实，肿瘤细胞不仅依赖氨基酸，而且对氨基酸中的蛋氨酸尤其依赖。因此限制蛋氨酸的摄入可以显著降低肿瘤干细胞的致瘤能力，从而有效降低肿瘤负荷。
3.靶向治疗
①CH5E6抗体：研究发现，抗MUC16（肿瘤粘蛋白16）嵌合抗体（CH5E6）抑制了多种癌细胞系的增殖，并诱导了细胞凋亡和死亡，因此能够显著降低肿瘤负荷。
②FAK/p70S6K/N-钙粘蛋白信号轴：研究表明，FAK和ERK磷酸化抑制剂可以降低胰腺癌（PC）和非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中p70S6K激酶和N-钙粘蛋白的磷酸化水平。MUC16通过靶向FAK/p70S6K/N-钙粘蛋白信号轴来抑制EMT，从而减少肿瘤进展和转移。
4.手术治疗（姑息性手术）
对于晚期或播散性肿瘤，可以通过姑息性手术减轻痛苦，维持营养和延长生命。
5.综合治疗方法
①化学治疗：主要是通过化疗药物来减少体内肿瘤的数量，这种治疗方式在一些高肿瘤负荷的淋巴瘤患者中显示出了较好的疗效。同时在治疗实践中，减瘤治疗通常与CAR-T细胞疗法联合使用，这种联合治疗方案在临床试验中显示出了较高的缓解率和生存率[4]。
②放射治疗：是利用高能量、穿透力强的射线，对肿瘤组织进行致死剂量照射，破坏肿瘤细胞核中的DNA，使细胞失去增殖能力，从而杀死肿瘤细胞、控制肿瘤细胞生长和增殖的一种放射治疗技术。
③免疫治疗：通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。它包括免疫检查点抑制剂、过继性免疫细胞治疗和肿瘤疫苗等。免疫检查点抑制剂（如PD-1或PD-L1单抗）可以恢复免疫细胞的抗肿瘤功能。
④中医治疗：作为辅助治疗手段，帮助调节患者免疫功能和身体状况，改善生活质量。
[2]Ventin M, Cattaneo G, Maggs L, Arya S, Wang X, Ferrone CR. Implications of High Tumor Burden on Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy: A Review. JAMA Oncol. 2024 Jan 1;10(1):115-121.
[3]Gao X, Sanderson SM, Dai Z, et. Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism. Nature. 2019 Aug;572(7769):397-401.
[4]Lyu C, Cui R, Wang J, Mou N, Jiang Y, Li W, Deng Q. Intensive Debulking Chemotherapy Improves the Short-Term and Long-Term Efficacy of Anti-CD19-CAR-T in Refractory/Relapsed DLBCL With High Tumor Bulk. Front Oncol. 2021 Jul 30;11:706087.
国家卫健委儿童白血病、再生障碍性贫血、血友病等血液病定点诊治单位，国家卫健委儿童淋巴瘤、脑瘤等实体瘤定点诊治单位，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤定点单位，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员单位，中国儿童白血病协作组(CCLG)、全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL)、全国儿童骨髓衰竭性疾病协作组的成员单位，噬血细胞综合征（HLH）中国专家联盟华南儿童分中心的理事单位。华南地区最早开白血病、淋巴瘤的CAR-T细胞治疗的单位之一。
主要开展业务：儿童白血病、淋巴瘤、脑瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、难治性免疫性血小板减少症、难治性血管瘤以及罕见病的综合诊治（化疗、免疫治疗、造血干细胞移植、中西医结合治疗等）。
小儿神经外科牵头成立的脑瘤院内MDT和小儿外科牵头成立的实体肿瘤MDT成员，负责脑瘤和颅外实体肿瘤患儿综合治疗方案的制定和化疗。
小儿血液科主任杨丽华，主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员；中华医学会儿科临床药理学组（前）副主任委员；中华医学会儿科肿瘤学组委员；中国妇幼保健协会地贫防治专委会常委；中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员；广东省医师协会儿童血液肿瘤专委会副主任委员；广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专委会主任委员；广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员；《儿科药学杂志》常务编委，《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委，主持省部级项目6项，在中英文期刊公开发表论文60余篇。
作者|黄思颖
指导老师|杨丽华
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编辑|胡炯华
