信号通路的概念
1980年，M. Rodbell首次提出信号转导（signal transduction）的概念，指当细胞里要发生某种反应时，信号从细胞外到细胞内传递了一种信息，细胞要根据这种信息来做出反应的现象。之后这一概念被广泛使用，并逐渐总结为“信号通路”（signal pathway）。狭义的信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。
信号通路的组成
信号通路由三部分原件组成：
1.受体（receptor）和配体（ligand）：受体指一类能传导细胞外信号，并在细胞内产生特定效应的分子；而细胞外能与受体结合的分子一般称之为配体，包括激素生长因子，细胞因子，神经递质，还有其他各种各样的小分子化合物。
2.蛋白激酶（kinase）：蛋白激酶是一类磷酸转移酶，作用是把ATP的磷酸基转移到它底物的某个蛋白的特定的氨基酸残基上面去，从而就改变这个下游蛋白。
3.转录因子（transcription factors）：转录因子指对基因转录有调节作用的蛋白。细胞对信号转导的大部分反应最终都涉及到基因转录的调节，也就是蛋白质与DNA的相互识别和相互作用，而转录因子是通路的效应器。
信号通路如何工作
1.配体特异性地与细胞膜或细胞内的受体结合；
2.配体和受体结合之后细胞内的一系列蛋白就会依次对下游蛋白活性进行调节，包括激活或抑制的作用，将外界信号逐渐放大并传递（胞内信号级联反应）；
3.最终引起靶蛋白活性改变，从而影响细胞代谢、激活或抑制基因表达、改变细胞形状和运动等。
常见的细胞信号通路
1.PI3K/AKT/mTOR通路
PI3K（磷脂酰肌醇激酶）是由调节亚基p85和催化亚基p110构成二聚体。当它与生长因子受体（如EGFR）结合后，可改变Akt的蛋白结构并使其活化，并以磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物如凋亡相关蛋白Bad、Caspase9活性，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等表型。PI3K/Akt下游靶点是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），而mTOR的下游转录因子则包括了HIF1α、c-Myc、FoxO等明星分子。
2.MAPK通路
MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路有三级的信号传递过程：MAPK，MAPK激酶（MEK或MKK）以及MAPK激酶的激酶（MEKK或MKKK）。这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、应激、炎症反应等多种重要的生理/病理效应。
3.JAK/STAT通路
JAK-STAT途径是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路将细胞外的化学信号传递到细胞核，通过转录过程激活基因。JAK-STAT信号传导的三个关键部分包括：Janus激酶（JAKs）、信号传导和转录激活蛋白（STATs）、以及受体（用于结合化学信号）。中断的JAK-STAT信号传导可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病。
4.NF-κB通路
NF-κB通路是一种在细胞信号传递中极为重要的途径，它在调控免疫反应、炎症反应、细胞生长与死亡等多种生理过程中起着关键作用。这一通路能够响应多种刺激，包括促炎细胞因子、自由基、紫外线辐射、细菌和病毒感染等，进而调控多种基因的表达。NF-κB通路主要包括两种信号激活机制：经典途径和非经典途径。
①经典途径主要响应于炎症、免疫反应等信号，其特点是依赖于IκB激酶复合体（IKK）的激活，特别是IKKβ的活化，进而导致IκB的磷酸化和降解，释放NF-κB（通常是p50/RelA的二聚体）进入细胞核。
②非经典途径主要响应于某些细胞因子，如CD40L或BAFF的刺激，这一过程依赖于NF-κB诱导激酶（NIK）和IKKα的激活，进而导致p100被部分降解成p52，与RelB形成二聚体，进入细胞核。
5.TGFβ/SMAD通路
TGF-β信号通路可分为：经典Smad依赖和非经典Smad独立途径。经典的Smad依赖信号转导通路的基本框架是高度保守的。TGFβ，激活素（Activins）、抑制素、Nodal、BMP等配体在细胞表面结合跨膜受体I型和II型的复合物，通过组成型活性的II型受体激酶诱导I型受体中GS域（富含甘氨酸和丝氨酸残基）的磷酸化，GS域的磷酸化可以招募受体调控的SMADs（R-SMADs）。然后这些R-SMADs与常见的SMAD4形成复合物。激活的SMAD复合物转移到细胞核中，与靶基因启动子区域的位点特异性识别序列结合，直接调节它们正向和负向的转录，包括DNA结合辅助因子，如p300、CBP，参与细胞生长、分化、凋亡、运动和侵袭、细胞外基质（ECM）产生等。
6.Wnt/β-catenin通路
TGF-β和Wnt都是调节上皮间质转化EMT的至关重要通路。一般Wnt通路主要指的是由β-Catenin介导的经典信号通路。β-Catenin是检测Wnt是否激活的一个重要Biomarker。而在跨膜受体FZD蛋白家族接收Wnt信号后，可通过下游蛋白激酶的磷酸化作用抑制β-Catenin的降解活性，随后胞浆中稳定积累的β-Catenin进入细胞核后结合TCF/LEF转录因子家族，启动下游靶基因的转录。
7.Notch通路
Notch信号通路是一条在进化中高度保守的，决定细胞命运的重要信号通路之一。大多经典的信号通路(如RTK信号通路)遵循“信号-受体-信号转导（产生二次信使）-细胞核-转录”的信号级联放大模式，而Notch通路则不按照这个套路出牌：Notch受体与邻近细胞的配体相互作用介导短时通讯，从细胞表面到细胞核基因组的信号是直接的，线性的，没有信号级联放大的过程。经典的信号通路中，细胞膜上的受体就像信号接收器，接受外源信号，继而发生下游级联放大反应，其配体可源于细胞外基质。而Notch信号通路的激活至少需要两个细胞，发生细胞之间的直接“对接”，细胞A提供配体，细胞B提供受体，是一种独特的依赖蛋白酶切的信号传导模式。
国家卫健委儿童白血病、再生障碍性贫血、血友病等血液病定点诊治单位，国家卫健委儿童淋巴瘤、脑瘤等实体瘤定点诊治单位，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤定点单位，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员单位，中国儿童白血病协作组(CCLG)、全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL)、全国儿童骨髓衰竭性疾病协作组的成员单位，噬血细胞综合征（HLH）中国专家联盟华南儿童分中心的理事单位。华南地区最早开白血病、淋巴瘤的CAR-T细胞治疗的单位之一。
主要开展业务：儿童白血病、淋巴瘤、脑瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、难治性免疫性血小板减少症、难治性血管瘤以及罕见病的综合诊治（化疗、免疫治疗、造血干细胞移植、中西医结合治疗等）。
小儿神经外科牵头成立的脑瘤院内MDT和小儿外科牵头成立的实体肿瘤MDT成员，负责脑瘤和颅外实体肿瘤患儿综合治疗方案的制定和化疗。
小儿血液科主任杨丽华，主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师，国家卫健委儿童血液病恶性肿瘤专家委员会白血病专委会委员；中华医学会儿科临床药理学组（前）副主任委员；中华医学会儿科肿瘤学组委员；中国妇幼保健协会地贫防治专委会常委；中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员；广东省医师协会儿童血液肿瘤专委会副主任委员；广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专委会主任委员；广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员；《儿科药学杂志》常务编委，《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委，主持省部级项目6项，在中英文期刊公开发表论文60余篇。
作者|张文鑫
指导老师|杨丽华
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编辑|胡炯华
