什么是去甲基化药物
去甲基化药物的分类
DNA去甲基化药物有两类：核苷类DNA甲基转移酶抑制剂和非核苷类DNA甲基转移酶抑制剂。
1、核苷类DNA甲基转移酶的核苷抑制剂：是指一类以胞嘧啶核苷为原型的衍生物，属于竞争性抑制剂，其作用机制是在体内通过形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，通过掺入DNA复制过程并与DNA甲基转移酶活性催化位点共价结合发挥抑制DNMT起作用，其与DNMT具有很强的结合力，竞争性抑制DNMT活性，阻断甲基化反应。此类代表性抑制剂包括阿扎胞苷(azacitidine)、地西他滨(decitabine)、折布拉林(zebularine)、法扎拉滨(fazarabine) 等。
2、非核苷类DNA甲基转移酶抑制剂：是指不含胞嘧啶核苷结构，但能通过其他途径抑制DNMT活性的非核苷类药物。由于这些药物不会掺入DNA复制，因此在临床中毒性可能较小且耐受性更好。这类代表性药物包括氨基苯甲酸类药物普鲁卡因和普鲁卡因胺、茶多酚类药物EGCG、肼类药物肼屈嗪、邻苯二酰胺类抑制剂PG108、反义寡核苷酸类抑制剂MG98以及三氧化二砷。从天然产物中获的如姜黄素，亦可发挥抑制DNA甲基转移酶的作用。
图2 阿扎胞苷和地西他滨分别具有相似的整合到RNA和DNA的机制
通过人核苷转运 (hNT) 通道转运到细胞中。阿扎胞苷通过尿苷胞苷激酶 (UCK) 被磷酸化形成5-氮杂-CMP类似物，后者通过核苷单磷酸激酶 (NMPK)和核苷二磷酸酶激酶(NDPK)依次被磷酸化，分别形成5-氮杂-CDP和5-氮杂-CTP。地西他滨被脱氧胞苷激酶 (DCK) 磷酸化，生成5-aza-dCMP类似物，通过NMPK和NDPK依次磷酸化，分别形成5-aza-dCDP和5-aza-dCTP。核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物处于活性状态（5-aza-CTP、5-aza-dCTP），就可以分别取代RNA和DNA中的胞嘧啶。(源自文献：Sorrentino, V. G., Thota, S., Gonzalez, E. A., Rameshwar, P., Chang, V. T., & Etchegaray, J. (2021). Hypomethylating Chemotherapeutic Agents as Therapy for Myelodysplastic Syndromes and Prevention of Acute Myeloid Leukemia. Pharmaceuticals, 14(7), 641)
去甲基化药物的代表药物——阿扎胞苷
阿扎胞苷是由阿糖胞苷合成而成的胞嘧啶核苷衍生物。它的作用呈剂量依赖性，高浓度时可影响RNA或DNA的合成，产生细胞毒性作用。最初作为一种经典的细胞毒性制剂进行临床试验，用于治疗血液系统肿瘤，尤其是复发和难治性急性粒细胞白血病。但是在治疗剂量下伴随着严重骨髓抑制和难以耐受的胃肠反应。20世纪80年代，研究发现阿扎胞苷能参与DNA合成，可通过抑制DNMT阻断甲基化，从而导致细胞基因组去甲基化，发挥抗肿瘤作用。2004年5月9日，阿扎胞苷被美国FDA批准用于治疗骨髓异常增生综合征(MDS)，治疗高风险MDS患者时取得良好的临床效果，成为史上第一个进入临床应用的DNMT抑制剂，也是最早用于临床的表观抗肿瘤药物。
图3 阿扎胞苷和地西他滨对细胞周期的影响
二者均在S期结合到复制DNA中。由于阿扎胞苷可结合到RNA中，因此阿扎胞苷堆细胞的影响可发生在在细胞周期的任何阶段。(源自文献：Al-Ali HK, Jaekel N, Niederwieser D. The role of hypomethylating agents in the treatment of elderly patients with AML. J Geriatr Oncol. 2014 Jan;5(1):89-105.)
去甲基化药物的代表药物——地西他滨
作者|余莉华
指导老师|杨丽华
图片|来自网络
编辑|胡炯华
