组蛋白的修饰与染色质
人类的遗传物质，从DNA链到形成染色质经历四级折叠结构。其中核小体是染色质的基本单位，由组蛋白八聚体组成，和其周围包裹着的核心DNA组成。每个组蛋白有一个非结构化氨基端尾，这个尾部可以通过不同的翻译后修饰而改变组蛋白与其他蛋白质之间的相互作用，从而影响染色质的活性状态。组蛋白尾部的(去)乙酰化是重要的修饰方式，由表观遗传酶组蛋白乙酰化酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调控的高度动态过程，HATs使组蛋白乙酰化，HDACs使组蛋白去乙酰化。组蛋白乙酰化使染色质结构更加紧密，从而抑制基因表达，去乙酰化使染色质结构疏松，促进基因转录激活。
组蛋白去乙酰化酶的种类和分布
根据酵母的同源性，哺乳动物的组蛋白去乙酰化酶分为4大类。其中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类HDACs是锌（Zn+）依赖型酶，而Ⅲ类HDACs是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖型酶。其具体分类：Ⅰ类包括HDAC1、2、3、8；Ⅱ类分为两个亚型(主要分布于细胞核），Ⅱa类包括HDAC4、5、7、9（主要分布于细胞核，部分可在核胞核胞浆之间穿梭）和Ⅱb类包括HDAC6、10（主要分布于胞浆）；Ⅲ类HDACs又被称为sirtuin（在胞核胞浆及线粒体中均有分布），与酵母Sir2的同源序列相似；Ⅳ类HDACs只包括HDAC11（分布于胞核）。
组蛋白去乙酰化酶与人类肿瘤的关系
在几种类型的人类肿瘤，包括胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌和血液系统恶性肿瘤中发现了HDAC的异常表达。在人类脂肪肉瘤中发现了HDAC1突变，在上皮癌和结直肠癌中发现，了HDAC2突变，在乳腺癌中发现了HDAC4突变，在前列腺癌中发现了HDAC9突变。
组蛋去乙酰化酶抑制剂及其作用机制
组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）是一类通过抑制HDACs活性而发挥作用的药物。主要作用机制是通过组蛋白乙酰化改变染色体活性状态而促进基因转录。但HDAC在细胞内广泛分布，底物还包括原癌因子，抑癌因子，细胞信号分子等。因此涉及更为多元化的机制。
1.HDAC抑制剂通过调控促凋亡和抗凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。
2.如通过抑癌因子P53的乙酰化，抑制P53依赖性生长停滞和细胞凋亡，导致肿瘤发生风险增加。
3.HDAC抑制剂激活蛋白激酶(即ERK)来调节细胞分化。
4.HDAC抑制剂可以下调促血管生成基因而起到抗血管生存抑制肿瘤转移的作用。
5.HDAC抑制剂会改变MHC（主要组织相容性复合体）和共刺激分子的表达，过促进免疫识别。
6.HDAC抑制剂通过调控微管蛋白的稳定性，如α-微管蛋白的乙酰化，导致细胞运动减少。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类
按针对的HDAC结构分为两大类：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD')依赖型HDAC抑制剂和和Zn2+依赖HDAC抑制剂性酶。
按化合物结构分四类：
1.脂肪酸，如丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸，其中丙戊酸被用作抗癫痫药物。
2.羟肟酸盐，如伏立诺他、贝利司他和帕比司他（均为泛靶，靶向I类、II类和IV类HDAC），伏立诺他、贝利司他已批准用于外周T细胞淋巴瘤，帕比司他获批用于多发性骨髓瘤。
3.环肽，如罗米地辛（主要靶向HDAC1和HDAC2），已批准用于外周T细胞淋巴瘤。
4.苯酰胺类，如西达本胺和尼克酰胺。西达苯胺，针对HDAC第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型，获批用于外周T细胞淋巴瘤和乳腺癌以及成人T细胞白血病/淋巴瘤。尼克酰胺，Sirtuins抑制剂，用于喉癌的治疗，在III期临床试验阶段。
主要药物不良反应
HDACIs的主要不良反应包括：
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、食欲减退；
2.血液系统：血小板减少、贫血、中性粒细胞减少；
3.心脏毒性：QT间期延长；
4.肝功能异常：转氨酶升高；
5.皮肤改变：皮疹瘙痒。
作者|林丹娜
指导老师|杨丽华
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编辑|胡炯华
