微卫星不稳定性（MSI）由DNA错配修复缺陷(dMMR)引起，与肿瘤发生密切相关。临床上已将MSI/dMMR作为结直肠癌等实体瘤筛查、治疗和预后分析的重要遗传分子标志物。
什么是微卫星不稳定性
人类基因组中编码蛋白质（酶）的编码序列占比仅约为1.5%，其余大部分是非编码的重复序列。微卫星（MS）是DNA重复序列中的一种，由2-5个核苷酸串联重复排列而成，具有分布广泛、非随机的特点，约占人类基因组的3%。而微卫星不稳定性（MSI）指在DNA复制过程中由于核苷酸重复单元的插入或缺失而导致大量移码突变、微卫星重复单元数量改变的现象。
微卫星不稳定性与肿瘤发生
DNA复制过程中出现的复制错误通常会被DNA错配修复（MMR）系统剪切、修复。MMR就像流水线上的质检员，旨在保证DNA复制准确、高保真。然而，微卫星序列是DNA复制过程中最易发生错配的序列。当编码MMR蛋白的基因突变，其错配修复功能缺陷（dMMR），将导致DNA复制错误无法及时被纠正并连续积累，使得后续微卫星序列长度或碱基组成发生变化，即造成MSI。虽然大部分微卫星位于非编码区，但是错置的突变仍会导致移码突变，若引起肿瘤相关基因出现异常，则可能显著提高癌症发生的风险。
如何检测MSI/dMMR
目前临床上主要采用两种方法检测MSI/dMMR：免疫组织化学法（IHC）检测MMR异常蛋白，或聚合酶链式反应（PCR）检测MSI。近年来，随着测序成本的降低，二代测序平台目标区域测序（NGS panel）逐渐用于需要同时检测肿瘤驱动基因和（或）治疗相关基因变异的患者。专家组制定了对应的panel检测结果判读标准：若5个微卫星位点中有2个或2个以上的微卫星位点不稳定，则为微卫星高度不稳定性（MIS-H）；若有1个微卫星位点不稳定，则为微卫星低度不稳定性（MIS-L）；若5个微卫星位点均稳定，则为微卫星稳定（MSS）。对于临床上无法获取肿瘤组织的患者，亦可使用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）进行MIS的NGS检测。
MSI/dMMR的临床意义
1. 筛查林奇综合征
林奇综合征又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），是一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征。林奇综合征主要由于MMR基因的致病性突变，患者往往表现为dMMR和MSI-H表型。因此，MIS/dMMR检测是林奇综合征的重要初筛手段。
2. 用药指导和预后分析
研究表明，MSI-H的II期的结直肠患者不能从氟尿嘧啶类单药辅助化疗中获益，反而有更大的副作用。但MSI-H可以作为结直肠癌患者预后分析的分子标志物，MSI-H的II期的结直肠患者预后较其他表型的患者更为良好。
3. 晚期实体瘤免疫治疗疗效预测
2017年，美国FDA批准PD-1抗体帕博利珠单抗，用于不能手术或转移的MSI-H/dMMR实体瘤患者的治疗，已成为首个不限癌种、仅以生物学标志物进行治疗选择的抗肿瘤药物。2021年，我国首款自主研发的PD-L1抗体恩沃利单抗经国家药品监督管理局（NMPA）获批上市，用于成人晚期MSI-H/dMMR实体瘤患者治疗，结直肠癌、胃癌和其他实体瘤患者的客观缓解率为42.7%，疾病控制率为66.0%，抗肿瘤疗效佳，为患者增加新的治疗选择。总之，通过检测MSI状态可以预估免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1的使用价值。
作者|张文鑫
指导老师|杨丽华
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编辑|胡炯华
