南方医科大学珠江医院小儿血液科原创论文（三）|一例急性淋巴细胞白血病患者合并播散性镰刀菌感染的病例分享
文摘
健康
2024-01-29 16:46
广东
（Disseminated Fusarium solani infection in a child with acute lymphocytic leukemia: A case report and literature review，https://doi.org/10.1016/j.medmic.2023.100093）
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急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增值并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾、淋巴结等，引起相应病变，其治疗主要是化学治疗，也包括造血干细胞移植及免疫治疗等。
侵袭性霉菌感染（IM）是白血病和恶性肿瘤患者的常见并发症,其中镰刀菌是继曲霉菌和接合菌之后的第三大霉菌感染病原，在血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植(HSCT)受者中的发病率不断上升。镰刀菌是一种常见的土壤霉菌，可引起广泛的感染，包括浅表感染（角膜炎和甲真菌病）和播散性感染，在免疫缺陷的患者中以播散性感染为主，由于其天然耐药,在长期和严重中性粒细胞减少的白血病患者以及接受造血干细胞移植的患者,极易发生全身播散，导致死亡。
南方医科大学珠江医院小儿血液科杨丽华教授团队在《Medicine in Microecology》杂志发表了一例急性淋巴细胞白血病患者合并播散性镰刀菌感染的病例，该文章描述了一名确诊为ALL的患者在化疗过程中合并镰刀菌感染，经过多种抗真菌药物治疗感染仍无法控制，逐渐加重并播散至全身多器官脏器，最终导致死亡。
患儿为5岁女童，诊断急性淋巴细胞白血病（B细胞型，高危）急性白血病诊疗过程(2021年3月27日):在南方医科大学珠江医院小儿血液科,经骨髓MICM检查,根据SCCLG-ALL-2016方案确诊为急性淋巴细胞白血病（前体B细胞型，BCR/ABL1 p190+，高危）,诱导化疗第33天评估,获得分子学完全缓解,治疗过程中无曲霉菌感染。再诱导化疗(2021年12月20日):因“确诊急性淋巴细胞白血病(完全缓解)8月",再次入住南方医科大学珠江医院小儿血液科。入院后评估患者全身各关节无肿胀不适，心脏超声未见异常。骨髓分子学完全缓解，脑脊液未见幼稚细胞,血常规正常,无感染迹象。2021年12月21日,经PICC(Peripherally Inserted Central Catheter)管开始VDLD(长春地辛、盐酸多柔比星、培门冬酶、地塞米松)再诱导化疗。侵袭眼睛（2021年12月27日）:化疗第七天出现右眼疼痛、畏光，视物不清，请眼科会诊,发现患儿右眼结膜充血，右眼角膜雾状浑浊，前房纤维素性渗出（图1），测右眼眼压56mmHg，左眼眼压46mmHg，考虑急性葡萄膜炎、继发性青光眼，予噻吗心安滴眼液和阿法根滴眼液治疗.并停止化疗。![]()
图1：右眼前方纤维素渗出（A：2021年12月30日；B：2022年1月5日）
血流感染(2021年12月28日)：患儿出现低热(体温波动于38.5℃-39.2℃)，立即送检血培养,血常规：WBC 2.03*10^9/L，Neu 1.64*10^9/L，Hb 60g/L,PLT 111*10^9/L，超敏C反应蛋白 7.76mg/L，PCT 0.54ng/ml，除了右眼之外,查体未发现其他感染灶,头颅及眼眶增强核磁及脑血管成像均未见异常，脑脊液形态及流式细胞检查未见肿瘤细胞，脑脊液病原体高通量测序（NGS）结果为细环病毒（序列数9条）,在排除白血病髓外复发之后,考虑感染导致发热的可能性大，予头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗。镰刀菌眼炎(2021年12月30日)：患儿仍有反复发热，左眼出现类似右眼的病变，请眼科会诊并行右眼前房穿刺术，抽吸0.1ml清亮透明的房水,房水细胞形态学及病理学检查均可见少量成熟淋巴细胞,未见白血病细胞；外周血曲霉抗原弱阳性，静脉用伏立康唑治疗(首剂9mg/kg，维持8mg/kg，q12h)，2021年12月28日抽血送检的血培养于2022年1月1日报告为镰刀菌属（图2），因条件限制未做药敏试验，继续静脉用伏立康唑治疗，伏立康唑滴眼液和两性霉素B滴眼液滴眼，患儿双眼病灶进展,持续发热。2022年1月7日,抽血复查NGS,次日报告为茄病镰刀菌属（鞭毛藻丛赤壳菌）（Nectria haematococca),序列数3条，再次请眼科会诊,暂不考虑眼内局部注射用药，将静脉伏立康唑改为静脉注射两性霉素B硫酸酯胆固醇复合物（安复利克）治疗，病情无好转，于1月10日联合注射用泊沙康唑，1月12日患儿左眼角膜溃疡穿孔，发热无好转。![]()
图2：真菌培养显微镜镜检图片感染侵袭心脏：2022年1月17日患儿要求转外院。外院查心脏超声检查发现左室内、二尖瓣前叶赘生物，外周血NGS提示为镰刀菌属（序列数 170，相对丰度79.81%)，茄病镰刀菌复合群（序列数165)；甲型细环病毒属（序列数 2845)，细环病毒22型（序列数1178)，先后予伏立康唑联合两性霉素B（1-18至1-25）、泊沙康唑（1-27至2-22）联合两性霉素B脂质体（1-29至2-22）抗真菌、外用抗真菌滴眼液治疗，患儿仍有反复高热。感染侵袭中枢(2022年1月28日)：出现高血压、意识、呼吸障碍,头颅核磁共振检查提示脑病和硬膜外血肿，2月19日血培养结果为肺炎克雷伯菌感染（CRE），加用替加环素和阿米卡星抗细菌治疗。2月21日腹主动脉超声：中上段腹主动脉管腔内血栓(截面0.6x0.7cm)。继续两性霉素B脂质体、泊沙康唑、替加环素、阿米卡星抗感染治疗，患儿意识恢复清醒、呼吸逐渐平稳，仍反复高热, 期间CRP波动在29-129mg/L，PCT波动于1.5-26.58ng/ml。感染侵袭关节(2022年2月23日):患儿转回我科,查体患儿双眼不愿睁开，双下肢呈屈曲状不能伸直，双侧膝关节、髋关节肿胀，心前区可闻及Ⅱ/6级收缩性杂音,考虑为播散性镰刀菌病,改用安复利克+注射用泊沙康唑（2-23至3-12）抗真菌治疗，头孢他啶阿维巴坦+氨曲南（2-25至3-2）抗细菌治疗，心脏超声提示感染性心内膜炎并二尖瓣及左室壁赘生物形成（图3）。头颅增强MRI发现左侧额叶异常强化结节(感染性病变可能性大)和脑萎缩样改变（图4）。关节彩超发现双侧肘关节、髋关节、膝关节少量不纯积液并滑膜增厚（图5）。经我院MDT讨论建议手术摘除心脏瓣膜赘生物，家属因手术风险而拒绝手术。住院期间患儿体温波动在38.4-40.2℃，HCRP波动在45.58-118.21mg/L，2022年3月12日加上要求出院，出院后2周患儿死于多器官功能衰竭。患儿病程中体温、血象、感染指标及用药情况时间轴见图6。追问患儿家属病史,在本次住院前患儿曾去动物园玩耍,期间曾接触过枯木。患者合并镰刀菌病期间,未发现皮肤、口腔、肺等部位的感染。
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图3：心脏超声图片（A：蓝色箭头示二尖瓣瓣膜菌栓；B：红色箭头示左心室菌栓）
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图4：头颅核磁T1像示左侧额叶异常结节
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图5：关节超声图像（A：蓝色箭头示右膝关节积液；B：红色箭头示左肘关节积液）
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本研究结论：
播散性镰刀菌感染死亡率高，早期发现和及时干预是治疗的关键。识别侵袭性镰刀菌感染的危险因素，积极寻找病因可以帮助早期诊断和治疗，免疫低下患者播散性镰刀菌感染的治疗可能需要联合用药，尽快纠正患者的免疫功能和粒缺状态对治疗至关重要，局部感染可能受益于手术清创和局部抗真菌药物的使用。
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南方医科大学珠江医院小儿血液科主治医师
南开大学医学院硕士研究生
广东省临床医学会小儿血液肿瘤专业委员会细胞免疫治疗学组秘书
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员会委员
广州市医师协会儿童血液肿瘤医师分会第一届委员会委员
共同第一作者：廖旭 袁宇婷 南方医科大学珠江医院小儿血液科
南方医科大学珠江医院小儿血液科造血干细胞移植亚专科主任
