【临床研究与实践】布罗索尤单抗治疗儿童X连锁低磷性佝偻病4例效果分析
学术
健康
2024-07-31 18:06
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2024,62(7) : 681-685DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20231201-00404
单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科，山东第一医院大学附属省立医院儿科通信作者：巩纯秀，Email：chunxiugong@sina.com![]()
封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的
评估X连锁低磷性佝偻病（XLH）患儿布罗索尤单抗治疗的有效性及安全性。
方法
回顾性病例总结。以2022年7月至2023年12月首都医科大学附属北京儿童医院和山东第一医院大学附属省立医院收治的4例布罗索尤单抗治疗的XLH患儿为研究对象，收集其临床特征、生化指标、影像学资料、治疗及随访（每3个月随访1次，截至2023年12月）情况，分析患儿治疗后的临床转归及药物不良反应。
结果
4例患儿中男3例、女1例，治疗前年龄分别为6.7、2.9、2.1、2.3岁。其中3例曾使用磷酸盐合剂及活性维生素D治疗，但患儿的步态异常、双下肢弯曲改善不明显，活动性佝偻病影像学变化未修复。4例患儿布罗索尤单抗起始剂量为0.8 mg/kg，每2周皮下注射1次，治疗周期为0.8~1.3年。4例患儿治疗前的空腹血清磷和肾磷阈分别为0.72、0.95、0.81、0.66 mmol/L和0.67、0.85、0.87、0.61 mmol/L，末次随访时血清磷和肾磷阈均明显升高（分别为0.96、1.09、1.09、0.90 mmol/L，0.85、0.79、1.03、0.98 mmol/L），其中仅例2肾磷阈治疗3个月时达到了正常值（1.17 mmol/L），其余均未达到同年龄儿童的正常范围。经过治疗，全部患儿的碱性磷酸酶水平均逐渐下降（分别为461、240、423、237 U/L），例2、例4末次访视时降至正常。例4治疗9个月时甲状旁腺激素水平轻度升高（81.0 ng/L），其余3例未见异常。例1行6 min步行试验，步行距离从245 m提高至570 m。4例患儿步态异常、双下肢弯曲及佝偻病严重程度均得到改善，未见肾脏钙质沉积、局部皮肤注射反应、高磷血症、维生素D缺乏等药物不良反应。
结论
布罗索尤单抗治疗可改善XLH患儿临床症状，尚未见药物不良反应。
X连锁低磷性佝偻病（X-linked hypophosphatemic rickets，XLH）是以肾磷酸盐丢失、维生素D代谢及骨钙化异常为特征的骨骼疾病［1］，发病率约为3.9/100 000，患病率约为1/21 000［2, 3］。XLH的传统治疗方式是磷酸盐制剂及活性维生素D，但不能使血清磷达到正常水平，部分患儿疗效不充分，并可能引起药物不良反应［4, 5, 6］。布罗索尤单抗是全人源性成纤维细胞生长因子23单克隆抗体，药物临床试验证明其可改善佝偻病临床症状，提高肾磷阈［肾小管最大磷酸盐重吸收率（tubular maximum reabsorption of phosphate，TmP）/肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）］、血清磷水平、身高增长速度以及骨骼肌肉功能［7, 8］。然而针对XLH患儿使用布罗索尤单抗治疗的研究数据较少，国内仅有13例报道，治疗周期较短［9, 10, 11］。本研究总结了2022年7月至2023年12月使用布罗索尤单抗治疗的4例XLH患儿的临床资料，旨在评估该药物的疗效及安全性。
回顾性病例总结。选择2022年7月至2023年12月首都医科大学附属北京儿童医院和山东第一医院大学附属省立医院收治的4例<18岁使用布罗索尤单抗治疗的XLH患儿为研究对象。纳入标准：（1）符合低磷性佝偻病诊断标准且X染色体上的内肽酶同源性调磷基因（phosphate regulating gene with homologies to endopepti-dases on the X-chromosome，PHEX）存在明确致病变异。（2）布罗索尤单抗治疗周期半年以上。本研究得到北京儿童医院伦理委员会的批准（［2022］-E-209-Y），豁免知情同意。1.收集资料：通过医院病历系统收集患儿诊断时、传统治疗期间及布罗索尤单抗治疗前及治疗随访过程中的病例资料，包括临床表现及体征、身高、6 min步行试验（6 minute walk test，6MWT），空腹血清磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血钙、25-羟维生素D、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、TmP/GFR，骨骼影像学表现及肾钙质沉着症的情况。每3个月门诊随访1次，评估临床症状转归，监测体征变化、生化指标，每半年复查骨骼影像学检查及泌尿系超声，数据收集截止时间为2023年12月。2.数据分析：将身高转换为身高标准差积分（height standard deviation score，HtSDS），HtSDS=（实际身高-同年龄同性别儿童身高均值）/同年龄同性别身高的标准差［12］。佝偻病的严重程度使用Thacher等［13］提出的佝偻病严重程度评分（rickets severity score，RSS）系统进行评估，0~10分，分值越高佝偻病越严重。6MWT用于评估≥3岁患儿的骨骼肌肉功能，以实测值与同年龄同性别正常儿童预测值的比值表示［14］。
4例XLH患儿中男3例、女1例，诊断时的临床特征见表1。其中3例患儿曾使用磷酸盐合剂及活性维生素D的传统治疗方案，例3仅治疗2个月，例1、4经过2年治疗步态异常、双下肢弯曲改善不明显，活动性佝偻病影像学变化未修复，3例患儿传统治疗中均未发生继发性甲状旁腺功能亢进症、肾脏钙质沉积、胃肠道不适等药物不良反应。既往使用传统方案治疗的患儿（例1、3、4）提前1周停服磷酸盐合剂和活性维生素D。布罗索尤单抗治疗4例患儿均按0.8 mg/kg，每2周1次皮下注射，未调整剂量。4例患儿经过布罗索尤单抗治疗0.8~1.3年，在治疗3个月时步态及双下肢弯曲即得到改善，活动耐力较前明显提高（表2）。患儿的血清磷较基线值明显升高，但均尚未达到同年龄儿童的正常范围；TmP/GFR较治疗前上升，其中仅例2 治疗3个月时达到正常值（1.17 mmol/L），余随访中仍低于同年龄儿童的正常范围；ALP均呈下降趋势，例2、4末次访视时降至正常（分别为240、237 U/L）。例4治疗9个月时出现PTH轻度升高（81.0 ng/L），其余3例未见异常（表2）。例1布罗索尤单抗治疗1年骨骼影像学检查提示RSS从5分降至2分（图1），其余3例患儿影像学表现也得到了明显修复（表2）。例1 经过布罗索尤单抗治疗1年余，末次随访时7.7岁，6MWT步行距离从基线的同年龄同性别44.8%提升至98.7%（245 m提升至570 m）。![]()
4例患儿布罗索尤单抗治疗期间未见肾脏钙质沉积及局部皮肤注射反应、高磷血症、维生素D缺乏等不良反应。
2020年以前关于XLH布罗索尤单抗治疗的建议均来自药物临床试验，是在严格监测条件下，且选择严重XLH患儿为研究对象所获得的研究结果，可能无法评估疾病严重程度不同的患儿疗效。自2020年以来陆续有真实世界的研究发表，发现XLH患儿使用布罗索尤单抗治疗与传统治疗方式相比，可明显改善患儿的临床症状［15, 16, 17, 18］。2024年国内有3篇关于真实世界的研究显示相同的结果，但治疗周期短，样本量小［9, 10, 11］。为了扩大样本量及随访周期，本研究总结了4例XLH患儿使用布罗索尤单抗治疗0.8~1.3年的临床疗效，结果提示经过布罗索尤单抗治疗步态异常、佝偻病体征、影像学改变及骨骼肌肉功能均得到了明显改善，优于传统治疗方法，这与既往的报道一致。
国内外的专家共识推荐布罗索尤单抗起始药物剂量为0.8 mg/kg，每2周1次，治疗目标是将血清磷维持在正常范围下限［19, 20］，治疗有效的指标包括ALP降至正常或接近正常，骨骼畸形和影像学好转、TmP/GFR和活性维生素D正常或接近正常，6MWT较治疗前提高5%~10%。根据最新的指南布罗索尤单抗治疗仍选择剂量滴定法［21, 22］，病情严重的患儿需要更大的药物剂量使血清磷维持正常化以改善症状。最近法国指南建议将<16岁儿童血清磷维持在>1.2 mmol/L，≥16岁青少年目标值为>1.0 mmol/L［23］。本研究中4例患儿均以0.8 mg/kg每2周1次皮下注射治疗，监测空腹血清磷及TmP/GFR虽有所提高但未达到同年龄正常范围，考虑到患儿的临床症状及影像学改变在治疗3个月时即得到明确改善，ALP基本降至正常，且本药物费用昂贵，家庭负担重，故未调整剂量。这与2项真实世界的研究结果相似，49%~58%患儿使用布罗索尤单抗治疗血清磷仍低于正常，73%TmP/GFR未达标［24, 25］，然而与血清磷达标患儿比较，其佝偻病相关症状改善无差异。所以有的研究提出使用ALP正常化作为药物滴定的指标［24］，2023年基于7个欧洲国家专家经验提出的指南中亦提出如果患儿的ALP下降、佝偻病临床表现有改善，即使血清磷水平低于正常也是可以接受的［22］。本研究中患儿情况与该指南的指导相符合。本研究中4例患儿经布罗索尤单抗治疗，监测患儿生长速度，结果提示身高标准差未见明显改善，这与德国真实世界研究结果一致［25］，但在另1项长达160周的药物临床试验中，患儿的生长速度得到改善［26］。考虑与真实世界样本量少、治疗周期短有关，此外，是否与布罗索尤单抗药物剂量有关尚需更多研究探索。文献中报告了大约 60% 接受布罗索尤单抗治疗的患儿出现头痛和局部注射部位反应［27］。本研究中4例患儿布罗索尤单抗耐受性良好，未发现严重的不良反应，仅1例患儿PTH轻度升高，需继续随访。综上所述，本研究显示了XLH患儿布罗索尤单抗的临床管理和随访中的疗效和安全性。由于病例数少，治疗时间不够长，需要更多的研究来评估药物剂量的个体化原则，以及对这些患儿长期临床结局的影响。![]()
