DNA 甲基化
其异常甲基化与不良临床病理特征和生存相关，如 DNMT1 调控类固醇 5 - α 还原酶 2（SRD5A2），其启动子区域甲基化与 CRPC 患者经 ADT 治疗后的较好生存相关。
TET 酶可氧化 5mC 为 5hmC，TET 家族蛋白在正常细胞中促进位点特异性 DNA 去甲基化，但在前列腺癌中，其肿瘤抑制性 TET 家族蛋白受抑制，如 TET2 参与 AR 信号传导，其下调与前列腺癌进展相关，TET 蛋白可通过下调关键基因甲基化抑制肿瘤进展和侵袭，且其与 5hmC 被视为新的预后生物标志物。
组蛋白修饰
②组蛋白乙酰转移酶
含溴结构域蛋白 BRD4 与组蛋白上乙酰化赖氨酸结合，在前列腺癌进展中起重要作用。
③其他
②PRC1
BMI1 是其组成部分，在前列腺癌中上调，通过其催化亚基 RING1A 或RING1B 泛素化组蛋白 H2A，在细胞分化和癌症干细胞自我更新的表观遗传调控中起重要作用。
起源与机制
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可重编程肿瘤表型，在前列腺癌神经内分泌表型出现中起重要作用。
在 NEPC 中 MYCN 和 AURKA 基因扩增更显著，N - MYC 对维持胚胎干细胞及神经干细胞和前体细胞至关重要，可驱动 NEPC 发展，虽其直接药物抑制具挑战性，但可通过 Aurora - A 抑制剂靶向 N - MYC/Aurora - A 二聚体，且 N - MYC 可与 AR 共因子相互作用改变其 DNA 结合和染色质可及性，诱导基因表达和表观遗传变化可准确分类患者队列。
SRRM4 是神经分化的主要调节因子，在 NEPC 中功能活跃，可能驱动 PADC 的神经内分泌转分化，其过表达与 NEPC 进展相关，可刺激腺癌表达 NEPC 生物标志物，在 ADT 下其介导的 NEPC 发展随 TP53 和 RB1 丢失而增强，还可能诱导关键重编程因子如 SOX2 促进谱系可塑性，但其诱导机制尚不清楚，可能受表观遗传机制控制，其与表观遗传的相互作用需进一步研究。
FOXA1 在局限性前列腺癌中短暂上调，在 CRPC 和 NEPC 中下调，其丢失上调 CXCL8 促进前列腺癌细胞神经内分泌分化，且在谱系转换中起先驱和重编程作用，与 TET1 蛋白相互作用，TET1 可调节其招募；FOXA2 在 NEPC 小鼠模型和 N - MYC/AKT1 驱动的 NEPC 中过表达，在 NEPC 中高度表达，与 HIF1α 相互作用促进前列腺癌发展，其是否通过 HIF1A - REST 介导的表观遗传机制诱导 PADC 向 NEPC 的表型转换需进一步研究。
缺氧在前列腺癌发展中常见，通过 ONECUT2 信号促进 PADC 的神经内分泌转分化，ONECUT2 调节缺氧诱导基因表达、激活 SMAD3、抑制 AR 和 FOXA1 表达驱动 NEPC，其小分子抑制剂 CSRM617 在前列腺癌中有治疗前景；PEG10 在 NEPC 中高表达，靶向 PEG10 可减少增殖和神经内分泌标志物表达，其表达受表观遗传密切调控，在晚期前列腺癌中缺氧是否通过 PEG10 介导的表观遗传驱动 NEPC 发展尚不清楚；此外，REST、KDM3A 等也参与缺氧介导的神经内分泌分化，表明表观遗传特征是缺氧诱导 NEPC 进展的重要机制之一。
在 NEPC 中 PKC - lambda/iota 减少，导致 mTORC1/ATF4 驱动的丝氨酸合成上调，丝氨酸促进肿瘤生长和向 NEPC 表型的表观遗传转换，抑制丝氨酸合成的治疗方法对前列腺癌有影响且对良性组织无毒性副作用。
NEPC 与 PADC 相比有独特的异染色质基因特征，HP1α 表达升高是 NEPC 发展早期事件且与预后不良相关，其促进 PADC 的神经内分泌转分化，沉默 HP1α 可重新激活 AR 和 REST 表达并抑制 NEPC 肿瘤生长，HP1α 与 DEK1 相互作用增强其与 H3K9me3 的结合，驱动 NEPC 发展，表明 HP1α 依赖性机制是促进 NEPC 发展的潜在功能驱动因素。
前列腺癌相关成纤维细胞的表观遗传变化启动基质 - 上皮相互作用，促进肿瘤生长和对 ADT 的抗性，RASAL3 的表观遗传沉默激活 Ras 信号，驱动谷氨酰胺合成，促进肿瘤神经内分泌分化，RASAL3 沉默和谷氨酰胺分泌在 ADT 后增强，治疗策略应考虑联合 ADT 防止谷氨酰胺摄取。
图2 前列腺癌表观遗传调控和潜在治疗选择
表1 处于临床试验中的靶向表观遗传药物
如 alisertib/MLN8237 抑制 N - MYC 与 Aurora - A 相互作用治疗 NEPC，rovalpituzumab tesirine（DLL3 靶向抗体 - 药物偶联物）也在临床试验中。
表2 已完成或正在进行的治疗神经内分泌前列腺癌的临床试验
单一治疗剂对晚期前列腺癌常不足，联合治疗如 olaparib 与 cabazitaxel、carboplatin 和 prednisone 联合，Radium - 223 与 dexamethasone 联合等在临床试验中，Antabuse（disulfiram）与静脉注射氯化铜联合也在研究中，铂类疗法与多西他赛联合是 NEPC 常见治疗选择，联合治疗优势明显。
前列腺癌进展、神经内分泌转分化和治疗反应受表观遗传调控，基因组景观研究已确定 CRPC 和 NEPC 发展中的异常表观遗传事件，表观遗传靶向可能是治疗晚期前列腺癌的替代方案。但前列腺癌分子表达和表观遗传模式复杂，单一药物效果不佳，联合治疗是未来方向。未来需深入研究表观遗传在晚期前列腺癌发展中的作用及与 NEPC 进展的谱系可塑性的相互作用。
参考文献：Ge R, Wang Z, Montironi R, Jiang Z, Cheng M, Santoni M, Huang K,Massari F, Lu X, Cimadamore A, Lopez-Beltran A, Cheng L, Epigenetic Modulations and LineagePlasticity in Advanced Prostate Cancer, Annals of Oncology (2020).
程亮(Liang Cheng)
医学博士 外科学博士(M.D., M.S.)
布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院病理学和检验医学系转化研究副主席、解剖病理学主任、分子病理学主任
Vice Chair for Translational Research
Director of Anatomic Pathology
Director of Molecular Pathology
Department of Pathology and Laboratory Medicine
美国临床肿瘤学会（ASCO）“人工智能在前列腺癌护理中的应用”教育项目的主席。
研究方向：
主要研究方向为是泌尿生殖系统癌症的转化研究和实体肿瘤的分子诊断。
马建斌 医学博士
2021年毕业于西安交通大学医学部外科学专业。
发表SCI文章3篇（一作）；
主持一项国家自然科学青年基金。
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编辑：肖慧娟
校对：何婷
终审：马建斌
