文章来源：邢金春，赵仲杰，刘正升.ADC药物联合免疫治疗在膀胱癌的应用［J］.临床泌尿外科杂志，2024，39（9）：755-759.
抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates, ADC)是目前新型肿瘤药物研发的热点，由单克隆抗体(mAbs)和小分子抗癌药物通过化学连接体共价连接到特定肿瘤细胞表面的抗原上组成。
它的药理学抗癌机制是利用肿瘤杀伤特性，通过ADC治疗中使用的选择性靶向单克隆抗体的抗原，这些抗原在肿瘤细胞表面高表达，而在正常细胞中低表达，从而减少药物遗漏引起的不良反应。单抗进入人体血液循环后，可特异性靶向肿瘤细胞上高表达的抗原，形成抗原-ADC复合物，然后通过受体介导的内吞作用进入肿瘤细胞，直接或在溶酶体蛋白作用下释放的小分子细胞毒药物，可在不损伤正常细胞的情况下，通过DNA损伤或微管破坏有效杀伤肿瘤细胞。
目前用于膀胱癌(bladder cancer, BCa)治疗的单抗的靶抗原主要有连接蛋白-4(Nectin-4)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、滋养层细胞表面抗原-2(TROP-2)、狭缝引导配体(SLIT)、神经营养性受体酪氨酸激(NTRK)样家族成员6(SLITRK6)、组织因子(TF)、上皮细胞黏附分子(EpCAM)等。全球范围内已有3种ADC药物获批治疗尿路上皮癌，包括恩诺单抗(Nectin-4抗体-MMAE偶联物)、维迪西妥单抗(HER2抗体-MMAE偶联物)和戈沙妥珠单抗(Trop-2抗体-SN-38偶联物)。
恩诺单抗(EV)由3部分组成：
①抗连接蛋白4人免疫球蛋白G1抗体；
②诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡的单甲基澳瑞他E(MMAE)；
EV-201研究是一项开放单臂多中心的研究，主要针对顺铂不耐受、既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或远处转移的尿路上皮癌患者、结果显示治疗的客观缓解率(ORR)达到52%，完全缓解(CR)率为20%，中位疗效持续时间(DOR)为10.9个月，无进展生存期(PFS)为5.8个月，EV可能是一种很有前途的新疗法。EV在临床研究中显示的安全性是较高的，最常见的不良反应包括皮疹、疲劳、周围神经病变、脱发和恶心。
Ib/Ⅱ期EV-103试验(NCTO3288545)队列纳入不适合顺铂的cT2~T4aN0M0期肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者，这些患者符合接受根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术(RC+PLND)的条件，该研究纳入22例患者，其中cT2期、cT3期、cT4期患者分别占68.2%、27.3%和4.5%；19例患者完成了3个周期的EV治疗，21例患者接受了RC+PLND，36.4%的患者达到病理完全缓解(pCR)，病理降期率达50.0%。最常见治疗相关不良事件(TRAES)是疲劳(45.5%)、脱发(36.4%)和味觉障碍(36.4%)。≥3级TRAE发生率为18.2%，未出现手术延误。EV新辅助治疗在不适合顺铂治疗MIBC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。所有患者均接受了手术治疗，无一例患者因新辅助治疗而出现手术延误。不良事件与既往安全性保持一致。
同时，在NCT03288545的队列K中纳入的149例顺铂无效的晚期BCa患者。在接受EV＋帕博利珠单抗治疗的患者中，ORR为64.5%，8例(10.5%)患者达到CR，41例(53.9%)患者达到部分缓解(PR)，EV＋帕博利珠单抗的不良事件是可控的，未观察到新的不良事件预警，表明这种组合可能代表了一种新的一线治疗选择。基于上述数据，可以得出EV＋帕博利珠单抗是一种刺激免疫系统对抗癌细胞的免疫检查点抑制剂，二者联合使用可以增强疗效。于2020年2月被批准作为顺铂无效的不可切除完全期BCa患者的一线治疗方案。除了上述已完成的Ⅱ/Ⅲ期临床试验外，还有一些相关的临床试验仍在进行中，包括例如NCT05775471是一项正在进行的Ⅱ期临床试验，测试了根治性肾输尿管切除术前后帕博利珠单抗联合EV在治疗局部晚期或转移性BCa患者方面的效果，主要结局指标为根治性肾输尿管切除术时的病理ORR和无复发生存时间(RFS)。NCT04223856是一项EV＋帕博利珠单抗对比单独化疗治疗局部晚期或转移性BCa患者的开放、随机对照Ⅲ期临床试验，主要结局指标是PFS和总生存期(OS)，以确定患者的最佳治疗选择。
靶向HER2的ADC药物
维迪西妥单抗(RC48)是一种含有抗HER2单克隆抗体的ADC药物，通过可切割接头与细胞毒性药物MMAE偶联。一项关于RC48单独或与免疫疗法联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的多中心真实世界研究中纳入36例患者，其中18例患者接受了RC48单独治疗，另外18例患者接受了RC48与PD-1抗体联合治疗。接受RC48联合免疫疗法和单独接受RC48治疗的患者的中位PFS分别为8.5个月和5.4个月。结论是无论其肾功能是否受损，RC48单药或联合免疫疗法均可使局部晚期或转移性BCa患者获益。
在一项HER2阳性晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中，维迪西妥单抗显示出良好的安全性，纳入的57例患者中最常见的3级或更严重不良事件包括中性粒细胞减少症(19.3%)、白细胞减少症(17.5%)、感觉减退(14.0%)和结合胆红素升高(8.8%)。
NCT03507166是一项开放、多中心、单臂Ⅱ期临床研究，招募了43例先前至少采用一线化疗方案失败的难治性HER2阳性局部晚期或转移性BCa患者。评估的主要终点指标是ORR。结果显示，维迪西妥单抗在该类患者中表现出良好的疗效和可控的安全性。
>>>>靶向TROP-2的ADC药物
TROP-2是一种在多种上皮癌中高度表达的，与肿瘤侵袭、转移和不良预后有关跨膜糖蛋白。戈沙妥珠单抗(SG)是由TROP-2单克隆抗体和伊立替康代谢物(SN-38)连接形成的第三代ADC药物。
2020年4月，SG已获得FDA批准用于治疗既往接受过至少2种转移性疾病疗法的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者。而SG在BCa患者的表现当中已于过往Ⅰ期临床试验中显示出与EV类似的疗效，DCR可达到95%。不良反应方面，在一项Ⅰ/Ⅱ期的多中心临床试验中，共有108例既往接受过至少2种抗癌疗法治疗的mTNBC患者接受了SG治疗，治疗期间有4例死亡，3例(2.8%)患者因不良反应停止治疗。3级或4级不良反应(>10%的患者)包括贫血和中性粒细胞减少；10例(9.3%)患者出现发热性中性粒细胞减少。由于总生存率仍然很低，因此目前正在研究治疗BCa的联合试验和其他ADC，以便进行后续治疗。
我们对基于ADC联合新辅助治疗的临床试验的回顾揭示了许多潜在治疗方案中，ADC药物联合免疫治疗的临床研究最为常见，可预见未来将作为晚期BCa患者新辅助治疗实现肿瘤降期的治疗方案。对于传统一线治疗方案中顺铂无效或晚期或转移性BCa患者，可推荐采用ADC联合免疫治疗，多项研究结果已表明该选择具有较高的ORR病理降期率以及新辅助治疗后行肿瘤根治性切除手术后的CR率。对于一线化疗方案失败的难治性HER阳性晚期Ba患者ADC药物维迪西妥单抗具有较好的疗效和相对较低的不良事件发生率，但未来仍需更大规模、多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床试验证据来支持。
作者简介
邢金春教授
医学博士、主任医师、博导
厦门大学附属第一医院泌尿中心主任、学科带头人
曾在美国杜克大学医学中心医院泌尿外科和微创外科中心担任高级访问学者；在美国哈佛大学肿瘤中心高级培训班担任高级访问学者。主持/指导含国科金在内的科研课题30余项；以第一作者或通讯作者在国内外核心期刊发表近200篇论文，其中SCI论文50余篇。主编《前列腺癌诊断治疗学》（人民卫生出版社出版）、《男科急症救治速查手册》等专著3部，副主编专著6部，参编、译专著9部，主编、参编指南7部和共识10部。获省部级科技进步二等奖2项、三等奖4项，市科技进步一等奖2项。以第一负责人获得国科金在内的国家级、省部级、市级重点项目以及高校合作项目30项，并指导国科金青年项目、省部级和市级重点项目31项。获国家实用新型专利22项。曾获中华医学会泌尿外科学分会（CUA）2012年度“钻石奖”、CUA 2016年度“女娲奖”和中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）2020年度“中国泌尿肿瘤特别贡献奖”。2021—2022年连续2年入围“2020年度中国泌尿外科领域高学术影响力中国学者”百强榜。
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