雄激素性脱发 (AGA) 是最常见的非瘢痕性脱发类型，发生在头皮的帽状腱膜/头皮腱膜上。该病的病因是多因素的，其中遗传易感性和雄激素影响是最重要的因素。该病的发展导致生长期缩短和休止期延长，毛囊逐渐缩小，完全退化。
图1毛发生长周期图，从左至右：生长期 (A)、退行期 (B)、休止期 (C)、生长期早期 (D)
外用米诺地尔和口服非那雄胺是美国食品和药物管理局（FDA）批准的治疗方法。其他常用方法包括富含血小板的血浆和纤维蛋白、低强度激光疗法、微针、口服米诺地尔和5α-还原酶抑制剂。
由于受影响患者的需求和市场预期非常高，近期波兰卡托维兹西里西亚医科大学皮肤病学系和波兰比得哥什安东尼·尤拉斯第一大学医院整形、重建和美容外科系的研究人员开展了有关丰富可用疗法的研究。本研究分析了六种值得期待的脱发治疗方法。
1. 米诺地尔
该药物最初在心脏病学中用作降压药，但因其具有诱发多毛症的副作用而因其在治疗雄激素性脱发方面的潜力而受到关注。它调节 K+ 通道，刺激细胞增殖并影响细胞周期。此外，它还具有抗炎作用，可通过增加血管内皮生长因子 (VEGF) 的表达来刺激新血管生成。
虽然米诺地尔的临床作用众所周知，但其确切作用机制尚未完全了解。米诺地尔是一种前体药物，在毛囊外根鞘内通过磺基转移酶 (SULT) 转化为其活性形式米诺地尔硫酸盐（图 2）。大约 60% 的人口磺基转移酶 (SULT) 活性较低（毛囊变异），这部分患者毛发再生较弱，治疗效果较差。这意味着该类人群可能需要更高浓度的米诺地尔溶液。
图2 毛囊的纵向切面，A – 外根鞘，B – 内根鞘，C – 毛球，D – 基质，a – 髓质，b – 皮质，c – 角质层，d – 内根鞘角质层，e – 亨利层，f – 赫胥黎层，g – 玻璃膜，h – 结缔组织，i –毛乳头
目前，2% 或 5% 溶液被注册为一线疗法。然而，也有 1% 至 15% 的溶液可供选择。
15% 溶液和 2.5 毫克片剂的米诺地尔处方配方
虽然大多数研究发现浓度越高疗效越好，但有些研究却没有，因此更高浓度米诺地尔的疗效存在争议。研究条件、患者和随访时间的差异似乎是关键因素。
不同浓度外用米诺地尔溶液的研究比较
低剂量口服米诺地尔治疗 (LDOM) 目前已经形成专家共识（2024）。初始剂量范围为 0.25 至 5 毫克/天，明显低于高血压的治疗范围（10 毫克/天以上）。这种用药方式越来越受欢迎，原因有几个。它使用起来更方便，而且可以确保正确用药，因为不可能遗漏头皮的某个部位。此外，它不会引起局部不良反应，如刺激或过敏性接触性皮炎，这些不良反应主要由丙二醇引起。
尽管可能出现头晕、体液潴留、心动过速、头痛、眶周水肿和失眠等不良反应，但只有 1.7% 的患者因严重程度而需要停止治疗。在大多数情况下，减少初始剂量足以完全消除症状或使患者可以忍受。
出于安全原因，建议女性的起始剂量为 0.5 毫克/天，每 3 个月增加 0.25 毫克，最高剂量为 2.5 毫克/天。另一方面，男性可以从 2.5 毫克/天的剂量开始，逐渐增加 1.25 毫克（最高至 5 毫克/天）。
2. 5α-还原酶抑制剂
对于治疗男性雄激素性脱发， 1 毫克/天的非那雄胺是唯一获批剂的药物。作为 II 型 5α-还原酶抑制剂，它不可逆地与将睾酮（T）转化为二氢睾酮（DHT）的酶结合，使其血药浓度降低约 60%。
另一种 5α-还原酶抑制剂度他雄胺具有更强的抑制作用，因为它可以同时抑制 I 型和 II 型5α-还原酶。比较每日 0.5 毫克度他雄胺和每日 1 毫克非那雄胺的研究表明前者更有优势。
这两种口服药物最常见的不良反应是可逆性性功能障碍，包括性欲减退、勃起功能障碍和射精障碍。两种 5α-还原酶抑制剂之间没有统计学上的显著差异。非那雄胺的半衰期约为 5 小时，而度他雄胺的半衰期约为 5 周。可能有人认为度他雄胺的累积毒性高于非那雄胺。然而，一项研究表明，度他雄胺的血清浓度在 6 个月的每日给药期间保持稳定。此外，研究还调查了 5α-还原酶抑制剂对血清和精液成分的影响，为期 1 年，每日治疗，结论是这些药物均对精子形态无影响。
虽然口服 5α-还原酶抑制剂通常耐受性良好，但在某些患者中，它们可能与上述副作用有关。替代的外用制剂可能对这些患者有帮助。多年来，研究已将这种疗法与安慰剂、口服 5α-还原酶抑制剂和外用米诺地尔（表 3）的疗效进行了比较。
关于使用 5α-还原酶抑制剂治疗雄激素性脱发的研究结果摘要
5α-还原酶抑制剂的另一种越来越受欢迎的替代方法是注射给药。这些可以采用中胚层疗法或长效注射剂的形式。由于中胚层疗法中药物的半衰期和皮内给药可能引起的疼痛，度他雄胺是最常见的选择。
自 2009 年以来，关于注射度他雄胺使用的研究一直在进行。正在研究的疗法涉及在男性和女性人群中以 1 周至 3 个月的间隔使用 0.005–0.05% 溶液注射给药。雄激素性月份疗法的一个潜在突破可能是使用微球载体进行皮下给药。
基于动物模型，研究确定了两组；比较了实验第一天皮下注射载非那雄胺微球（0.1 ml，15 mg/ml）与口服非那雄胺（0.1 ml，0.1 mg/ml）的效果，每天一次，共持续 56 天。结果显示，微球治疗组的毛囊数量、毛囊长度、生长期/休止期比率和毛球直径与口服非那雄胺组相似。基于动物模型和对非那雄胺长效注射剂的药代动力学和动力学的观察，制定了人体理论药物剂量。最佳起始剂量定为 16.80 毫克。这些结论可作为开发注册药物的基础。
3. 维甲酸
最近的报告表明，维甲酸，特别是全反式维甲酸（视黄醇的代谢物）可作为雄激素性脱发治疗的辅助手段。
维甲酸通常用于治疗寻常痤疮，因为它可防止角化表皮细胞在附属器管中积聚。这可疏通皮脂腺出口，抑制炎症灶的形成，并防止粉刺的形成。此外，维甲酸可防止引起炎症的脂质和脂肪酸在皮脂腺中过度积聚。它还能刺激表皮细胞有丝分裂，从而加速周转时间。
Bazzano 等人于 1986 年首次观察到维甲酸能够增强外用米诺地尔的活性。研究发现，与每天2次局部使用 5% 米诺地尔的单一疗法相比，每天使用1次 5% 米诺地尔和 0.01% 维甲酸的联合疗法可以达到相似的效果。然而，由于维甲酸影响米诺地尔代谢及其对皮肤的刺激作用的机制未知，这种做法并未成为标准疗法的一部分。由于这两个方面原因，临床医生不愿使用该疗法。
现在已知，米诺地尔的活性形式米诺地尔硫酸盐的形成需要磺基转移酶 SULT 1A1，而米诺地尔硫酸盐会导致血管舒张和毛发生长。维甲酸会增加这种酶的分泌。然而，口服米诺地尔的情况下和外用不同，由于米诺地尔主要通过肝脏和血小板中的磺基转移酶激活。因此相较外用米诺地尔，口服米诺地尔联合外用维甲酸不太可能产生显著影响。
4. 肉毒杆菌毒素
雄激素性脱发的发病机制表明二氢睾酮是主要诱因。然而，研究人员正在研究可能促成和加速其发展的新的生物学、组织学或代谢方面。
其中一个方面是附着在帽状腱膜/头皮腱膜上的肌肉的活动。慢性肌肉收缩会对为受雄激素性脱发影响的区域提供氧气和营养的血管造成局部压力。文献指出枕肌和额肌的收缩与雄激素性脱发症状的分布之间存在相关性。因此，考虑使用肉毒杆菌毒素及其对神经肌肉接头中神经递质的抑制作用似乎是合理的。
文献提出了使用 50 至 150 单位 A 型肉毒杆菌毒素的治疗策略，这些毒素被注射到额肌、颞肌、耳周肌和枕肌的 30 个选定部位。或者，也可将 30 个单位直接施用于受雄激素性脱发影响的部位。
5. microRNA
雄激素性脱发的病因被认为受到 Wnt/β-catenin 通路上的 Dickkopf 相关蛋白 1 (DKK1) 的影响。调节 Wnt 家族蛋白可能促进毛发再生和生长。microRNA 可以调节基因表达以协助这一过程。
研发基于 microRNA 的药物，必须满足几个条件：确定合适的 microRNA 来调节毛发生长周期、确定药物递送方法、确定其载体以及药物稳定性。
疫苗学领域的一个重大进展是创建了一种可商业化的基于 microRNA 的 COVID-19 疫苗。基于 microRNA 的药物的开发可能是雄激素性脱发药物治疗的重大进步。microRNA 在调节各种生化途径方面起着至关重要的作用，包括成骨、伤口愈合和致癌作用。目前，七种 microRNA 最有前景：miR-29，miR-31，miR-103/107，miR-152，miR-203 和 miR-218。
6. 骨桥蛋白
在人类的黑色素细胞皮肤痣中经常观察到毛发过度生长，这表明毛发干细胞活性增加。骨桥蛋白是痣的信号分子，在人类毛痣中过度表达，并刺激人类毛囊的新生。它是由不增殖的衰老黑色素细胞产生的信号分子，可导致减少的毛囊激活其干细胞，从而长出更长更浓密的毛发。在这种情况下，由于基因毒性应激或时间流逝而导致的衰老细胞的积累可以显著增加邻近完整干细胞的活性并刺激毛发再生。
对小鼠模型的研究表明，注射骨桥蛋白或诱导其基因过度表达可导致毛发显著生长。因此，骨桥蛋白似乎可能是诱导毛发再生和生长的充分因素。
7. 讨论
对于对标准制剂没有反应的患者，较高浓度的米诺地尔溶液可能是一种可行的替代方案。尽管口服形式具有全身作用，但已证明它是安全的，并且通过定期监测和患者反馈，副作用最小。为了避免与溶液相关的主观报告的不适，应将口服形式视为一线疗法。
非那雄胺和度他雄胺均能有效治疗雄激素性脱发。然而，抑制两种亚型 5α-还原酶的度他雄胺在逆转小型化方面比非那雄胺更有效。在韩国和日本，度他雄胺自 2009 年以来已获准以 0.5 毫克的口服剂量治疗雄激素性脱发。这两种药物具有相似的安全性，并且在致畸性、生育能力或性副作用方面没有引起重大担忧。对于经历性副作用的患者，局部非那雄胺可能是一种可行的选择，因为它通过降低二氢睾酮水平而引起全身副作用的可能性较低。
无论是中胚层疗法还是长效疗法，在将注射剂型作为一线疗法的替代方案之前，还需要进一步研究。据全球专家称，米诺地尔和 5α-还原酶抑制剂都是研究最深入的物质，应该在雄激素性脱发治疗中发挥主要作用。
使用维甲酸和肉毒杆菌毒素治疗雄激素性脱发很有前景，但只能作为疗效已得到充分证实的方法的辅助手段。
骨桥蛋白或 microRNA 药物在未来的潜在应用有可能彻底改变雄激素性脱发治疗，但还需要进一步进行涉及人类的临床试验。
