脱发问题往往具有多种病因，其中雄激素性秃发属于其中较为典型的类型。雄激素途径在该病的进程里扮演着关键角色，新的研究也揭示了若干非雄激素机制同样参与其中，包括 Ｗｎｔ 信号传导路径、前列腺素 Ｄ２ 通路、氧化应激反应以及微量炎症等。 这些新发现的路径为雄激素性秃发的治疗开辟了潜在的新策略，并已有一些基于该机制开发的药物应用于临床。 本文对雄激素性秃发的发病机制和临床治疗进行了综述。
皮肤附属器中的毛发起着至关重要的作用，包括物理保护、体温调控、感知及美学表现。脱发的问题目前在人群中较为频发，虽然脱发的出现并不会对生命安全产生直接的威胁，但是对患者的外观影响很大，有时也会使患者本人出现心理方面的问题。脱发疾病的病因构成较为复杂，而雄激素性秃发在其中扮演了较为重要的角色。
针对雄激素性秃发的治疗药物在全球范围内也存在一定的争议，美国ＦＤＡ 目前仅批准非那雄胺以及米诺地尔 ２ 种药物实施合规治疗。米诺地尔属于钾离子通道激活剂，具有血管扩张的效果，但是该种药物的副作用也较为显著，比如局部的瘙痒症状以及局部红肿等，在较为极端的情况下，还可能在使用过程中诱发接触性皮炎。非那雄胺属于针对人体睾酮的药物，能够抑制睾酮转化成二氢睾酮的过程，尽管其对于脱发的治疗具有一定的效果，但仍然存在不良反应率较高的问题。报道显示，体毛增多、性功能减弱、乳房发育等均为非那雄胺的高发不良反应，甚至还出现用药后情感障碍的情况，此外非那雄胺仅局限在男性脱发患者使用。
鉴于现有药物的局限性，探究雄激素性秃发的发病机理以寻求新型治疗策略至关重要。本文将综述雄激素性秃发的发病机制及其临床治疗的新动态。
１ 雄激素性秃发的发病机制
1.1 雄激素的作用路径
人体的毛发生长经历生长、衰退和静止三个阶段。雄激素性秃发的特点是生长期缩短和毛囊缩小，这源于毛囊提前进入衰退期，以及从静止期到生长期转换的延迟。该病的发生与雄激素相关途径有关，脱发区域的毛囊内 ５α⁃还原酶和雄激素受体表达量比非脱发区更高。研究显示，５α⁃还原酶的活性在头部的不同性别之间存在明显的差异，这也是男性脱发更为严重的生物学基础。
雄激素对毛干长度、毛囊尺寸及生长周期有负面效应，故阻断雄激素仍是治疗的关键策略。然而，单纯去除雄激素并不足以完全逆转脱发进程，只能阻止脱发的进一步恶化，表明存在非雄激素依赖的生长和抑制机制影响毛囊生长周期。因此对于脱发的治疗，需要针对性地对以上已明确机制进行干预和调整，或者从反方向促进毛发生长的信号表达，这对于人体毛发的正常生长周期恢复具有至关重要的意义。
1.2 Ｗｎｔ 信号传导机制
在毛发生长和更新的过程中，Ｗｎｔ 信号路径扮演了核心角色，特别是在毛囊干细胞的控制上。涉及 β⁃连环蛋白（β⁃ｃａｔｅｎｉｎ） 的经典 Ｗｎｔ 途径对于毛囊干细胞的增殖和毛发生长起着决定性作用，能够启动生长阶段并促进毛发的生长。已知的一些 Ｗｎｔ 抑制因子，比如 ＤＫＫ 家族和分泌型 Ｆｒｉｚｚｌｅｄ 相关蛋白，能抵消 Ｗｎｔ 对毛发生长的刺激效应，具体来说，动物模型的研究结果显示，ＤＫＫ⁃１ 的存在能够促使小鼠模型的毛囊更快地进入到衰退进程，分泌型 Ｆｒｉｚｚｌｅｄ 相关蛋白 ４ 的使用则可以在很大程度上对小鼠模型的毛囊再生产生抑制效果。
有研究指出，雄激素性脱发患者的头皮 ＤＫＫ⁃１水平比健康人高，这表明在雄激素性脱发中，Ｗｎｔ信号通路异常活跃，并且 Ｗｎｔ 激活剂与抑制剂之间的平衡被打破，导致脱发现象。
1.3 前列腺素 Ｄ２ 的作用途径
前列腺素 Ｄ２ 作为一种脂质介质，参与了雄激素性脱发的发生。 Ｇａｒｚａ等的研究揭示，雄激素性脱发患者的脱发区域头皮中前列腺素 Ｄ２ 及其代谢产物 １５⁃ｄ 前列腺素 Ｊ２以及前列腺素 Ｄ２ 合成酶的表达量显著高于非脱发区。前列腺素 Ｄ２ 或 １５⁃ｄ 前列腺素 Ｊ２ 可以抑制小鼠毛发和人培养毛囊的生长。有研究结果认为前列腺素 Ｄ２ 的存在对于毛乳头细胞增殖的过程可达成一定的抑制功效，其可能的病理机制为前列腺素 Ｄ２对同细胞凋亡有关的基因表达形成影响，并且这种影响的程度随着前列腺 Ｄ２ 的使用量增加而增高。另有研究结果显示，前列腺素 Ｄ２ 的代谢以及雄性激素的代谢之间可能存在相互作用的机制，即 ２ 条途径相互促进。
1.4 氧化应激与微炎症反应
人体可以通过一定的抗氧化作用来保持体内的氧化稳态，其中外源的抗氧化系统主要有维生素 Ｃ、维生素 Ｅ 等。但是在某些异常情况下，由于机体内氧化应激造成的损害超出了机体自身的修复功能，从而导致机体内的氧化应激稳态失衡。 氧化应激失衡在多种病理过程中发挥重要作用，研究表明在雄性激素诱导的脱发中，氧化应激失衡也起着重要的作用。
总氧化态含量、总抗氧化态含量、氧化压力值可作为衡量人体抗氧化应激水平的重要参数。雄性激素引起的秃头与正常人相比，其总的抗氧化状态并没有明显的变化，而在雄性激素诱导的秃头患者中，其总的氧化状态及氧化应激指数都明显升高。男性激素抵抗状态与年龄、病情进展呈显著的正相关，而具有遗传背景的患者更容易发生氧化应激指数的增高。雄性激素导致脱发的病变过程中，伴随着衰老，机体的抗衰老作用逐渐减弱。此外，有遗传背景的人群中也会出现一些易感基因，这些易感基因对机体的氧化损伤具有更强的敏感性，这一点有待于深入研究。
此外，氧化应激反应还可诱发炎性反应。雄性激素诱导的脱发早期（轻、中度）脱发患者毛发根部的毛根鞘区存在大量的单核／ 淋巴细胞，同时伴有大量的肥大细胞出现脱颗粒现象，而后期则更为明显，并且成纤维细胞的数目及活力都明显升高。研究发现，雄激素诱导脱发的发生发展过程中，成纤维细胞所释放的胶原纤维数量增多，并且其发生发展过程中伴随着年龄和病情的加重。尽管微小的炎性反应不会直接损伤到毛囊，但是长期存在的炎性细胞会引起毛囊周边的纤维化，从而引起秃发。有研究认为，男性雄性激素诱导秃头的秃头区域与正常人群相比，其毛囊周边的微小炎症组织明显增多，尤其是微小的毛囊区，其损伤程度与局部炎性因子水平成正比。
２ 雄激素性脱发的临床治疗进展
2.1 针对 Ｗｎｔ 信号通路的相关治疗
ＳＭ０４５５４ 是Ｗｎｔ 信号途径的激动剂。一项包含 ４９ 名男子的临床研究，他们接受浓度 ０．１５％ 、０．２５％ 的 ＳＭ０４５５４和安慰剂实施治疗干预 ９０天，随后取出患者的头发进行组织病理学检测，与安慰剂组比较，ＳＭ０４５５４ 处理后，患者的毛囊数量明显增加，同时患者毛囊中Ｋｉ⁃６７ 的表达也明显升高，这说明 ＳＭ０４５５４ 具有促进毛囊发育和毛囊生成的作用。有研究发现，丙戊酸能通过 Ｗｎｔ ／ ｂｅｔａ⁃ｃａｔｅｎｉｎ 信号途径促进毛囊再生，因此可以认为丙戊酸可作为一种有潜力的抗雄性激素脱发药物。然而，Ｗｎｔ 信号除了对头发具有重要的调节作用之外，还会引起癌症，所以在应用Ｗｎｔ 信号通路增强头发生长方面，仍需对其安全性和远期副作用进行评价。
2.2 针对前列腺素 Ｄ２ 途径的相关治疗
ｓｅｔｉｐｉｐｒａｎｔ为一种新型的口服前列腺素 Ｄ２ 受体抑制剂，用于治疗过敏性疾病如哮喘、鼻炎等，目前已经开展了一项关于评价 ｓｅｔｉｐｉｐｒａｎｔ 效果的多中心随机双盲安慰剂对照ⅡＡ 期临床试验，但具体的结果还没有公开。西替利嗪对于荨麻疹、过敏性哮喘等疾病都有一定治疗作用。 有研究表明，在雄性激素诱导的秃发上涂抹１％的西替利嗪能明显提高头发的密度。
降低前列腺素 Ｄ２ 水平的另一个途径是抑制前列腺素 Ｄ２ 合成酶，该酶主要的功能是催化前列腺素 Ｈ２ 异构化为前列腺素 Ｄ２。部分中药的有效组分（如槲皮素、蓖麻油酸、洋丁香酚等） 可有效地调控前列腺素 Ｄ２合成酶的表达，成为新型的抗脱发药物的有效研发方向，但其有效性及安全性有待于更多的临床试验证实。
2.3 针对氧化应激和微炎症反应的治疗
在雄性激素诱导的脱发中，存在着氧化应激及微炎症两种交互作用，但其作用机理仍不清楚。毛乳头上皮细胞在雄激素刺激下产生大量的转化生长因子⁃β１，并伴随有活性氧类物质产生；而活性氧类清除剂 Ｎ⁃乙酰半胱氨酸能明显地降低转化生长因子⁃β１ 的释放。前列腺素 Ｄ２ 能够促进雄烯二酮转变为睾丸激素，且该效应被活性氧类清除剂所干扰，推测活性氧类与前列腺素 Ｄ２ 通路之间可能有交叉，因此推测活性氧类清除剂或其他抗氧化物对雄激素所致的秃发具有潜在的治疗价值。已有研究将米诺地尔、茶树油、双氯芬酸混合制剂与米诺地尔以及安慰剂的效果实施对比，３２ 周后随访发现，混合制剂组头发改善的比例为 ７５％ ，米诺地尔组头发改善的比例为３７％ ，安慰剂组头发改善的比例为 １６％ ，影像学评价则三组分别提高了 ７９％ 、４１％ 、１３％ ，提示混合制剂组比米诺地尔组更有效，且更安全。混合制剂的作用机理可能为：通过改变毛囊内微环境，减少毛囊内微生态，达到缓解炎性损伤的目的。
2.4 其他的治疗方法
毛囊干细胞是头发周期发育的重要保证，而干细胞又具备再生和定向分化的能力，利用干细胞活化毛囊有望成为一种新的治疗手段。目前有学者认为，将毛囊、脂肪干细胞或自身造血干细胞移植到毛囊中，可诱导毛囊再生，但目前尚无有效的实验验证。另外，激光治疗（例如：１５５０ｎｍ 铒玻璃激光，低能量激光）也被应用于毛发相关疾病的治疗。
３ 小结
目前认为，除了雄激素通路以外，尚有多种其他的非雄素调控机制在调控毛发脱落中起着重要作用，因此，阻断该通路已经不再是解决脱发性毛发脱落的唯一途径。
基于非雄激素通路的新型抗脱发新药已经被广泛应用于男性激素性脱发的研究，但多数新药尚在临床试验中，其有效性及安全性尚需进一步研究。 虽然有关雄激素诱导脱发的机理已有很大进展，但其作用机理仍不清楚，很多步骤和细节仍有待阐明。
上述分析的若干调控方式中没有一种能独立地调节疾病的发生发展，它们之间的相互协作或交叉作用为寻找新的治疗靶标和非手术疗法提供理论依据。
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