雄激素性脱发 (AGA) 是男性和女性最常见的脱发形式。虽然雄激素性脱发的确切病理生理学仍不清楚，但雄激素性脱发发展的关键分子过程涉及二氢睾酮 (DHT) 与遗传易感个体毛乳头 (DP) 细胞上存在的雄激素受体 (AR)的结合。二氢睾酮与雄激素受体 (AR) 结合，介导一系列导致脱发的生物分子变化，最终导致毛囊小型化和脱发。
RNA 干扰 (RNAi) 是一种生物现象，其中靶基因通过序列特异性基因抑制被选择性地沉默。从理论上讲，选择性阻断毛囊中的雄激素受体（AR）表达可能是治疗雄激素性脱发的一种有前途的策略。这可以通过使用RNA 干扰 (RNAi) 技术实现。
此前，OliX Pharmaceuticals 在国际期刊《分子药剂学》上发表了其雄激素性脱发药物OLX72021的临床前研究。该研究评估了OLX72021细胞穿透性、对雄激素性脱发的治疗潜力。
RNA 干扰由细胞内递送小干扰 RNA (siRNA) 介导，小干扰 RNA (siRNA) 包含与靶信使 RNA (mRNA) 互补的核苷酸序列。小干扰 RNA的结合导致 mRNA 的裂解和随后的降解，这两个过程均由细胞RNA 干扰机制介导。这种高度特异性的基因沉默方法代表了治疗多种疾病的潜在目标。
RNA 干扰通过基因沉默的方式下调雄激素受体（AR）表达，进而治疗雄激素性脱发
由于 5α-还原酶负责将游离睾酮（T）转化为二氢睾酮（DHT），因此全身性 5α-还原酶抑制剂长期以来一直被认为是治疗雄激素性脱发的标准治疗方法。然而，口服 5α-还原酶抑制剂具有全身不良反应的风险增加。尽管这些 5α-还原酶抑制剂通常耐受性良好，但雄激素性脱发患者往往不愿意服用 5α-还原酶抑制剂，因为可能出现的不良反应（如性功能障碍和男性乳房发育症）会给他们带来痛苦。
此外，由于缺乏在女性中使用全身性 5α-还原酶抑制剂的指征，女性雄激素性脱发的治疗变得复杂。因此，迫切需要一种具有较低全身副作用风险的新型药物来治疗雄激素性脱发。
米诺地尔目前是唯一经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的雄激素性脱发外用药物。尽管有足够的数据支持局部米诺地尔的临床疗效，但其作为单一疗法的疗效在现实世界中很少令人满意。此外，米诺地尔的作用机制尚未完全阐明，米诺地尔是否直接作用于二氢睾酮和雄激素受体驱动的 雄激素性脱发病理机制仍不清楚。因此，影响雄激素性脱发诱导的毛发生物学改变的新型治疗剂正在被广泛研究。
研究设计：
本研究旨在评估细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA (cp-asiAR) 用于雄激素性脱发治疗的治疗潜力。该小干扰 RNA旨在沉默雄激素受体（AR）基因。
通过用二氢睾酮（DHT）诱导开发了雄激素性脱发小鼠模型，并且还使用离体人头皮组织进行分析。
评估了细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA (cp-asiAR) 介导的雄激素受体 mRNA 表达和蛋白质水平的变化，以及检查雄激素性脱发小鼠模型中的表型改善。
还评估了与人类原代毛乳头 (DP) 细胞中的雄激素受体相关的下游信号传导。使用体外细胞系筛选了几种细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA，以选择雄激素受体的最佳序列。
研究结果：
皮内注射细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA有效降低了小鼠模型中与雄激素受体相对应的 mRNA 和蛋白质水平。
细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA注射促进了二氢睾酮诱导的雄激素性脱发小鼠模型中的毛发生长。
小干扰RNA治疗组显著促进毛发生长
在离体人毛囊培养中，细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA治疗组的休止期毛发比例下降，平均毛球直径增加。
小干扰RNA治疗后毛发重量、生长期/休止期比例均显著改善
在分离的原代人毛乳头细胞中，雄激素受体表达被细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA有效下调。细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA减弱了 二氢睾酮介导的白细胞介素 6、转化生长因子 β1 和 dickkopf-1 水平的增加。
细胞穿透性雄激素受体（AR）靶向（非对称）小干扰 RNA治疗后未在毛乳头细胞中观察到显著毒性。
研究结论：
本研究表明，使用靶向雄激素受体基因的小干扰RNA治疗可有效下调雄激素受体表达及其与雄激素性脱发有关的下游信号。
动物研究中观察到局部皮内注射小干扰RNA后毛发再生显著促进。使用人类头皮毛发培养物进行的体外实验表明，小干扰RNA可以预防二氢睾酮引起的毛发周期和毛发直径的恶化，而这正是雄激素性脱发的主要特征。
因此，局部小干扰RNA给药可作为雄激素性脱发的一种新治疗选择。
