女性型秃发（female pattern hair loss, FPHL）曾称女性雄激素性秃发，在发病机制和临床表现上均存在与男性型秃发不同的特征，诊疗也有所不同。尽管 FPHL 对寿命无影响，但病情严重可能破坏容貌，影响正常社交，给患者带来极大的身心负担。因此，及时准确的诊断和充分的治疗对逆转或延缓 FPHL 进展至关重要。
本文将对 FPHL 发病、表现及治疗的最新进展予以详述，致力于给临床规范化诊疗提供指导。
1 概 述
雄激素性秃发（androgenetic alopecia, AGA）曾用于描述男性和女性常见的非瘢痕性模式型脱发，其特征性表现包括头皮毛发密度降低、毛囊微小化及毛干变细等。
男性 AGA 已明确与遗传主导的雄激素依赖相关，而雄激素在女性脱发中的作用尚不清楚，女性型秃发（female pattern hair loss, FPHL）成为比女性 AGA更合适的术语。FPHL 脱发进展速度因人而异，脱发模式不像男性 AGA 那样具有特征性，因此临床确诊较困难。
研究发现，超过半数 50 岁以上女性受 FPHL 的影响，这些女性中相当一部分承受着较重的心理压力，甚至出现社交障碍。由于具体病因尚不明确，针对FPHL的治疗方法在数量和疗效上都很受限。FPHL 可发生于雄激素水平升高的女性中，但大多数患者血清睾酮水平正常，对抗雄激素治疗的反应也存在较大差异。因此 FPHL 的范围实则包含了女性 AGA 的概念，其发病与雄激素之间是否存在因果关系仍有待证实。
2 流行病学
FPHL 的分布因人群和种族而异，白种人发病率相对较高，由于目前缺乏一个国际公认明确诊断的金标准，各项发病率研究之间的比较有所受限。FPHL发病率随着年龄增长而升高，一般在青春期后发病，严重患者在青春期已有明显脱发表现，第二个发病高峰在更年期，即 50~60 岁。往往发病越早，临床表现越严重。
1977 年提出的 Ludwig 分型通常被用于统计FPHL 的流行病学，根据女性患者中央头皮及前额发际线的脱发表型进行严重程度分级，但鉴于其主要依据医生对临床表现的判断，往往存在一定的主观差异性。
3 病因及发病机制
尽管目前 FPHL 的发病机制尚未被完全阐明，但有证据表明它与遗传、性激素及后天环境因素有一定关系。
3.1 遗传基因
FPHL 可能是一种多基因疾病，但致病基因尚未确定。研究发现，X 染色体上的雄激素受体基因 EBA2R是男性型秃发（male pattern hair loss, MPHL）的两个主要易感基因之一，其多态性最近也被发现与早发FPHL 相关。头皮毛囊中的芳香化酶可将雄激素转化为雌激素，其在女性秃发和非秃发区差异性表达，编码芳香化酶的基因 CYP19A1 被认为与 FPHL 易感性相关。5α-还原酶同工型基因或性类固醇激素受体如雄激素受体（AR）基因与 FPHL 之间暂未发现关联。
3.2 雄激素
正常女性的全身循环中存在多种雄激素，包括（按血清水平由高到低）：硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮、睾酮（T）及二氢睾酮（DHT）等，其水平能影响包括皮肤在内的多种器官功能。其中 DHT 与 AR 的亲和力约是 T 的 5 倍，具有最强的雄激素活性。毛囊中的 T 和 DHT 也是最主要的引发细胞效应的雄激素，与 AR 结合导致遗传易感个体的额部及顶部头皮毛囊缩小，还增加头皮皮脂腺分泌，在男性 AGA 中起主导作用。
临床上高雄激素是一个广义术语，既包括血清雄激素升高，也包括水平正常但存在多毛、痤疮、脂溢性皮炎及脱发等高雄激素的临床表现。有高雄激素的女性更易发生 FPHL。更年期和绝经期后女性出现雄激素水平升高和雌激素水平降低，也会导致头发直径缩小，生长速度延缓，毛囊生长期缩短。因此 FPHL也被认为在个体易感的基础上，与雄激素介导相关。
3.3 雌激素
雌激素能作用于毛囊内其他激素及细胞因子的下游，调控毛发生长。雌激素对毛发生长究竟是刺激还是抑制作用存在不同观点。从临床角度来看，通过绝经后FPHL 发病率的增加推测雌激素在头发生长中具有刺激作用。但在离体研究中则相反，雌激素激动剂对小鼠毛发生长产生显著而持久的抑制，而雌激素拮抗剂则通过启动新生长期刺激毛发生长。RIEDEL 等通过对 FPHL 患者血液中性激素水平进行测定，发现其中雌二醇与游离 T 的比值及雌二醇与 DHEA-S 比值明显低于正常对照组，进而提出假设在遗传易感的前提下，雌激素与雄激素的比例可能是引发 FPHL 的原因。
4 临床特点
FPHL 的脱发涉及与 MPHL 类似的头皮区域受累，但脱发程度通常轻一些。大多数女性既往都有头发逐渐稀疏的病史，脱发往往从青春期后任何时期开始并持续数年。患者常主诉脱发量增加，头发稀疏，临床视诊可见头皮中央发缝变宽，头发密度弥漫性降低，主要影响额部和头顶部。患者整个头皮均可受累，包括顶叶和枕部。FPHL 女性前额发际线后退是病理性男性化的标志。
VENNING 和 DAWBER在对 564 名正常女性的临床调查发现 13%的绝经前女性和 37%的绝经后女性出现额部发际线后移和毛囊萎缩。而男性AGA的典型 M 形退缩发际线在 FPHL 中较少见，即使存在此处毛发也多不会完全缺失，只是转化为更细软的毳毛。
5 组织病理特征
FPHL 与 MPHL 具有相似的组织病理特征。终毛比例降低而毳毛比例升高，生长期毛发减少而休止期毛发增多，毛囊周围常可见慢性炎症，淋巴细胞为主，部分无脱发人群也可有此表现，炎症的存在和程度与脱发的严重程度之间似乎没有明显的关系。毛囊周围还可出现同心圆状纤维化。
6 诊断与鉴别诊断
FPHL 诊断通常包括询问病史，包括患者脱发时间、病情进展、严重程度及家族史等，视诊判定是否存在额顶部头皮毛发密度降低、中央发缝增宽、毛发细软及前额发际线后移等典型临床表现，可使用毛发镜检查和脱发量计数来辅助诊断并判断病情严重程度。FPHL 主要靠临床诊断，头皮活检并非必须。
FPHL 主要与慢性休止期脱发（chronic telogen efflu－vium, CTE）鉴别。CTE 最早是由 WHITING提出，定义为持续时间超过 6 个月的慢性弥漫性脱发，好发于30~60 岁女性，常出现双侧颞部毛发减少，患者全头皮脱发外观可能并不明显，但在头皮多处区域包括枕部，拉发试验可呈阳性，而 FPHL 患者枕部拉发试验不会呈阳性，除非该部位同时合并了休止期脱发。生长期毛发松动综合征的患者头皮在皮肤镜下可观察到多处生长期毛发松动，拉发试验可将其与 FPHL 鉴别。
临床诊疗过程中，通常需要患者配合完成脱发量计数，洗涤试验即 5 天不洗头收集的脱落毛发数量，研究发现 CTE 的脱发量（洗涤试验平均 438 根）远高于FPHL 组（洗涤试验平均 215 根），且所有患者脱落毛发的毳毛比例均＜10%，说明 CTE 脱发量比 FPHL 多且小型毛发并非该疾病的特征。除全血细胞计数和性激素相关检查外，对于所有无明显原因的弥漫性脱发患者，都应检查血清铁蛋白、甲状腺激素 T3、T4 和TSH 水平及 25-羟维生素 D 等，因为缺铁、缺维生素D 和甲状腺激素紊乱通常会诱发弥漫性脱发相关疾病，排除已知的甲状腺疾病、结缔组织病、明显的营养不良、明确或可疑药物诱导脱发等，才能诊断。必要时可行头皮活检，CTE 组织学表现多正常，而 FPHL则多见微小化毛囊及毳毛增多，但该特点在早发性FPHL 中可能不明显。
斑秃偶尔可以出现头皮弥漫性脱发而非斑片状脱发，这种脱发并不局限于头皮顶部，拉发试验常呈阳性或强阳性，头皮活检常见典型的感叹号样发，可能累及眉毛、睫毛及指甲等部位，FPHL 拉发试验和活检结果则完全不同，且不会累及头皮以外部位皮肤附属器。
拔毛癖很少被误诊为 FPHL，因为存在这种心理障碍的女性通常会先拔头皮顶部的头发。然而，即使受累区域这些被拔掉的毛发有部分会重新生长，区域内所有毛发也会有不同程度缩短，毛囊数量及毛发直径正常，退行/休止期毛囊数量增加等特点，毛发镜下常可见毛囊内及周围因外力损伤出血，头皮活检能明确鉴别拔毛癖与 FPHL。
FPHL 还应与几种瘢痕性脱发相鉴别，特别是毛发扁平苔藓，在脱发区域存在毛囊角化、毛囊周围红斑和毛囊闭塞。活检显示，在毛囊萎缩的同时，可伴毛囊周围苔藓样淋巴细胞浸润，晚期可发生同心层状毛囊周围纤维化。KOSSARD 等后来提出了另一种瘢痕性脱发，即额部纤维化性脱发，主要发生在绝经后女性中，病变通常局限在前额发际线处，也表现出毛囊周围红斑及与扁平苔藓相似的组织病理表现。
7 治疗
7.1 外用米诺地尔
目前为止，FDA 批准了外用 2%米诺地尔溶液和5%米诺地尔泡沫剂用于治疗 FPHL。米诺地尔诱导毛发生长的具体机制尚不清楚，但未发现其具有抗雄激素作用，可能是直接增强了毛囊的增殖活性，延长毛囊生长期。
ANNE 等通过对 381 名 FPHL 女性进行随机对照试验，头皮外涂米诺地尔溶液早晚各 1 mL 持续 48周，最终发现 5%米诺地尔溶液在疗效上优于 2%。BLUME等比较了外用 5%米诺地尔泡沫剂每日 1 次与 2%米诺地尔溶液每日 2 次治疗 FPHL 持续 24 周，发现二者疗效相当。
外用米诺地尔最常见的不良反应是面部多毛和头皮局部反应如瘙痒、烧灼感、红斑、丘疹及脓疱等。这些表现频率和严重程度往往取决于米诺地尔外用的浓度和基质，2%浓度的米诺地尔溶液相较于 5%局部不良反应更少。米诺地尔使用后出现的接触性皮炎最常是由溶剂中的丙二醇引起，泡沫剂中由于不含丙二醇，大大降低了接触性皮炎的发生率。面部多毛通常在停药后数月自行消退。外用米诺地尔的患者在治疗最初几周内出现短暂的脱发增加（即所谓“狂脱期”），这是由于毛发休止期缩短所致，应充分告知患者以上情况的可能性及原因，避免因此中断治疗。
外用米诺地尔是治疗 FPHL 证据水平最高的疗法，目前仍是首选的一线治疗。临床中对于无明显不良反应的患者可选用 5%米诺地尔外用，头皮毛囊炎和脂溢性皮炎较重者则应同时治疗头皮炎症并先予 2%米诺地尔溶液以降低局部刺激。米诺地尔应尽可能长期使用来维持疗效，间断用药可能降低对头皮毛囊对药物的敏感性。
7.2 螺内酯
螺内酯是一种保钾利尿剂，也是醛固酮受体和雄激素核受体的拮抗剂。用于治疗 FPHL 的口服剂量范围为 25~200 mg/天。
研究证实，口服螺内酯联合外用米诺地尔相较于单药治疗能显著提高疗效，因此临床对 FPHL 女性可在排除禁忌后加用螺内酯，通常从 60mg/天 起始，每日分 2~3 次口服。
螺内酯常见的不良反应包括疲劳、乳腺胀痛、月经不调和低血压，而常规剂量口服后高钾血症的发生率并无明显增加。近年来还有研究发现头皮外用螺内酯凝胶对 AGA 具有改善作用，还能显著降低口服带来的不良反应，男女皆可使用。
7.3 醋酸环丙孕酮
醋酸环丙孕酮是一种雄激素受体阻滞剂，能阻断DHT-雄激素受体结合，具有较强的孕激素活性和较弱的肾上腺皮质激素（样）作用。在 FPHL 中，它可以减少脱发，但单药治疗通常在视觉上无显著毛发再生。绝经前妇女单药推荐剂量为每日 50~100 mg，每个月经周期口服 10~15 天，绝经后妇女每日可口服 50 mg。
醋酸环丙孕酮常与口服避孕药联合使用，例如临床常见的达英-35，每片含 2 mg 醋酸环丙孕酮和 0.035 mg炔雌醇，推荐用于伴高雄激素血症的患者，常规在月经第 5 天开始口服，每日 1 片，连服 21 天。醋酸环丙孕酮潜在的不良反应与剂量有关，包括月经不调、体重增加、乳房胀痛、减退、抑郁及恶心等。
7.4 维生素 D
维生素 D 对 FPHL 的影响目前仍存在一定争议。BANIHASHEMI 等研究发现，FPHL 患者血清样本中的维生素 D 水平显著降低。
研究发现，尽管 FPHL 患者受累的微小化毛囊会表现出相对营养缺乏和低代谢，但对营养的吸收功能并不受损。因此对于同时存在低维生素 D 血症的 FPHL 女性，临床上可以通过适量补充维生素 D 进行纠正。
7.5 口服米诺地尔
米诺地尔可作为血管扩张剂口服用于治疗顽固性高血压，剂量为 10~40 mg/d，主要不良反应是心动过速、水肿和多毛。
SINCLAIR研究发现每日 1 次口服含 0.25 mg 米诺地尔和 25 mg 螺内酯的胶囊在治疗 FPHL 方面是安全有效的。另有小规模研究证实口服米诺地尔 0.25 mg 可安全用于 13~18 岁的青少年女性。
7.6 比卡鲁胺
比卡鲁胺是一种非甾体抗雄激素药物，能与雄激素竞争结合雄激素受体，目前已被 FDA 批准用于治疗前列腺癌，剂量范围 50~150 mg/d。有生育能力的育龄期女性应慎用比卡鲁胺，存在男性胎儿女性化的风险。
2019 年，FERNANDEZ-NIETO 等发现 57%的患者在接受每日 50 mg 比卡鲁胺联合其他药物治疗后脱发表现出显著改善。2020 年，同一团队报告了转氨酶升高、暂时性闭经、子宫内膜增生和偏头痛等不良反应。
7.7 微针
微针是一种微创皮肤手术，使用微针在皮肤上滚动以刺穿角质层，对表皮损伤很小，可刺激生长因子和干细胞的释放，促进胶原蛋白的形成并改善局部药物的吸收。
目前在脱发中，微针已可与其他外用药物如米诺地尔、糖皮质激素等联合使用，辅助促进药物在头皮中的渗透。现临床上纳米微针使用方便，患者在家中即可在家属帮助下操作完成，无需前往医院，大大提高了治疗依从性。对于外用米诺地尔疗效不明显的FPHL 患者，可每周加用微针 1~2 次导入增强药物吸收。不良反应包括疼痛、面部多毛及毛囊炎等。
7.8 手术治疗
毛发移植术在 FPHL 治疗中作用显著，但也需考虑供区毛发量是否充足、预期是否合理、费用过高等问题。将毛囊从非雄激素敏感区域切除并移植到受影响的区域，由于 FPHL 患者的表现并非秃顶，而只是毛囊微小化，毛发整体密度相较于正常情况低，如强行在头顶或颞部植入，可能无法避免的伤到周围仍有活力的毛囊，因此毛发移植术多是针对有发际线显著后移且常规药物治疗疗效有限的患者，移植后的毛囊不会微小化。
目前的金标准技术是毛囊单位提取术（FUE），相较于需要条状切除头皮的毛囊单位毛发移植术（FUT），FUE 仅通过直径 0.8~1.2 mm 的环钻沿毛囊生长方向打孔，后将毛囊取出，按照患者的自然发际线单独植入。
毛发移植应树立合理的预期目标，避免患者对秃发的恢复有不切实际的希望。术后，供区和受区都可能出现暂时性毛发脱落，外用米诺地尔能有所缓解。此外，术后仍应长期随诊用药，保护未移植部位的原生发。
7.9 其他治疗
常规治疗疗效有限时，可考虑如激光、肉毒素局部注射、富血小板血浆治疗及其他不太常用的药物如异维 A 酸、5α-还原酶抑制剂、氟他胺、西咪替丁、雌激素、褪黑素、类前列腺素、酮康唑及中药等治疗，但应结合患者具体病情及药物说明书，明确适应症和不良反应后尝试进行，保证治疗安全性。
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