白发是人类衰老的生理特征之一，可以由各种内外部因素引起或加重，严重影响患者的社会生活和心理健康。
除毛球中黑色素细胞外，毛囊衰老及毛囊中黑色素干细胞（melanocyte stem cell, McSCs）均参与了毛发白化过程。分子生物学和遗传学的最新研究也补充了对毛发白化机制的理解，阐明了参与毛囊中黑色素生成、分布以及调控上述过程的相关基因。
2025年，华中科技大学同济医学院附属协和医院（武汉市表浅器官再造与修复临床研究中心）整形外科，西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院医疗美容科，南方医科大学南方医院整形美容外科和同济大学附属东方医院整形外科的研究人员发表在《中国美容整形外科杂志》上的一项综述总结了黑色素细胞的谱系发育、黑色素生成的调控机制及毛囊衰老的主要机制，并在此基础上探讨了白发防治的思路及前景。
毛发颜色是由黑色素细胞（melanocytes, MCs）产生的黑色素类型及数量决定的，而白发作为人类衰老的生理特征之一，其发生与毛球中黑色素细胞凋亡或活性丧失引起的黑色素产生及沉积减少有关。
目前研究表明，毛囊衰老及毛囊中的黑色素干细胞（melanocyte stem cells, McSCs）也参与了毛发白化过程，分子生物学和遗传学的最新研究也补充了对毛发白化机制的理解。笔者总结了黑色素细胞的谱系发育、黑色素生成的调控机制及毛囊衰老的主要机制，并在此基础上探讨了白发防治的思路及前景，为进一步了解白发的发生机制和相关治疗研究提供了新的靶点和思路。
1 毛囊黑色素细胞的谱系发育
毛囊中的黑色素干细胞（McSCs）来源于神经嵴，是黑色素细胞（MCs）的存储库。在胚胎的末端，一部分神经嵴细胞分化成黑色素母细胞（melanoblasts,MBs），沿背外侧途径迁移并增殖；一部分进入表皮分化为表皮黑色素细胞，一部分在毛囊形态发生开始时通过真皮层迁移到表皮，并进入发育中的毛囊。
当黑色素母细胞（MBs）进入毛囊时，一部分迁移到毛基质区并分化为成熟的黑色素细胞（MCs），产生色素并将其传递给角质形成细胞；另一部分存在于毛囊的毛胚（hair germ,HG）区及隆突（bulge）区，成为保持静止状态的黑色素干细胞（McSCs），负责后续黑色素细胞（MCs）的再生。
此外，神经嵴细胞还可通过腹侧迁移途径分化为神经元和施万细胞前体（schwann cell precursor,SCPs），施万细胞前体（SCPs）进一步分化为施万细胞和位于眼眶上部和脑膜等处的黑色素细胞（MCs）。
目前，大多数学者认为，黑色素干细胞（McSCs）主要存在于毛囊的隆突区，但最新研究发现黑色素干细胞（McSCs）更多位于毛囊毛胚（HG）区。毛发由毛囊长出，毛色形成与毛囊的发育息息相关。
毛囊生长周期分为 3 个阶段：生长期 （anagen）、退行期（catagen）、休止期（telogen）。毛囊生态位中的黑色素干细胞（McSCs）与毛囊干细胞（hair follicle stem cells, HFSCs）同步，经历循环激活、退化和静止阶段，使毛发形成色素并保存干细胞。
在休止期，黑色素干细胞（McSCs）位于毛囊底部毛胚（HG）区；毛发生长期初期，其增殖分化成为转运扩增（transit-amplifying, TA）细胞，一部分向上迁移到隆突区的干细胞生态位并去分化恢复干细胞状态成为黑色素干细胞（McSCs），另一部分转运扩增（TA）细胞受到 WNT 等再生信号刺激后分化为成熟黑色素细胞（MCs）输送至毛囊底部，并输出黑色素使毛干着色；在退行期，毛囊干细胞生态位中的黑色素干细胞逐渐向下迁移至毛囊下部，并在下一个休止期回到最初毛囊底部的毛胚区。但并非所有干细胞都能顺利完成这种转变。
衰老、氧化应激、炎症等因素均可能会导致毛囊生态位中的黑色素干细胞异位分化，累积在隆突区中，进而无法迁移增殖促进黑色素细胞的再生，最终导致毛发色素沉着丧失。
长期谱系追踪表明，黑色素干细胞系统是由去分化恢复的黑色素干细胞维持的，这表明去分化是维持区拥有足够数量的活性黑色素干细胞，因此，调节黑色素干细胞的流动性或许是未来预防及治疗白发的思路之一。
2 毛发色素沉着的相关调控机制
2.1 黑色素生成的调控机制
根据现有的研究进展，黑色素合成主要有以下几种信号通路：α-MSH/MC1R/cAMP 信号通路、PI3K/Akt/GSK3β 信号通 路 、Wnt/β-catenin 信 号 通 路 等 ，黑色素细胞诱 导 转 录 因 子（melanocyte inducing transcription factor gene, MITF）、SOX10、PAX3 等转录因子也参与调控黑色素细胞的分化与发育。
2.1.1 α-MSH/MC1R/cAMP 信号通路
黑素皮质激素 1 受体（melanocortin 1 receptor, MC1R）信号通路作为色素沉着的中枢调节因子之一，促进黑色素细胞中的黑素生成和黑素小体转移。
研究表明，紫外线 B 诱导角质形成细胞表达前阿片黑素皮质激素（pro-opiomelancortin, POMC），前阿片黑素皮质激素被切割释放α- 黑素细胞刺激激素 （α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），这两者都是 MC1R 的配体。黑素皮质激素 1 受体激活 A 腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC），增加环磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate, cAMP），从而间接刺激黑色素细胞诱导转录因子（MITF）转录，促进黑色素细胞中的黑色素生成。此外，黑素皮质激素 1 受体激活还可以增强对紫外线辐射（ultraviolet radiation, UVR）诱导的 DNA 损伤的修复。
2.1.2 PI3K/Akt/GSK3β 信号通路
磷脂酰肌醇 3- 激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase, PI3K）信号通路激活丝氨酸 /苏氨酸特异性蛋白激酶（protein kinase B, PKB/Akt），以增加酶糖原合酶激酶 3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）活性，防止黑色素生成。黑素皮质激素 1 受体可激活 PI3K/AKT 信号，对黑色素生成产生负反馈作用，刺激细胞外黑色素释放，防止氧化应激、DNA 损伤。
2.1.3 Wnt/β-catenin 信号通路
当 Wnt 分子与受体结合时，β- 连环蛋白被激活，增加了黑色素干细胞中 黑色素细胞诱导转录因子的转录。此外，Wnt通路在黑色素干细胞中也发挥着重要作用，即协同促进黑色素干细胞的迁移、增殖、分化为成熟的黑色素细胞以及促进黑色素生成。此外，在表皮干细胞（epidermal stem cells, EpSCs）和黑色素干细胞中同时激活 Wnt/β- 连环蛋白信号可启动色素毛发再生。
2.1.4 SCF/C-KIT 信号系统
SCF/C-KIT 信号系统在黑色素生成中起着重要作用。当干细胞生长因子（stem cell factor, SCF）与其受体 c-KIT（一种原癌基因）结合时，会触发受体的酪氨酸激酶活性，从而导致受体磷酸化。由于干细胞生长因子受体 c-KIT 的磷酸化可以间接导致一种细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）激活，而种细胞外信号调节激酶信号可以激活 cAMP 响应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）促进黑色素生成，但其也被证明可以磷酸化黑色素细胞诱导转录因子，导致其泛素化和随后的降解，从而在黑色素调节中形成一个反馈回路。
2.1.5 EDN/EDNRB
内皮素受体 B （endothelin receptor B,EDNRB）在黑色素干细胞的维持、增殖、分化和迁移中发挥不可或缺的作用。研究发现，内皮素受体 B的表达受到黑色素细胞诱导转录因子（MITF）的调控，这表明内皮素受体 B信号通路和黑色素细胞诱导转录因子的表达形成了一个自我强化的正反馈回路，促进黑色素细胞增殖和黑色素生成。损伤或紫外线辐射（UVR）后，内皮素 1（endothelin 1, EDN1）/EDNRB 信号通路增强黑色素干细胞的增殖和分化，促进表皮黑色素细胞的再生。
2.1.6 TGF-β
转化生长因子 -β （transforming growth factor-β, TGF-β）是黑色素干细胞维持的主要调控因子，导致细胞周期阻滞、黑色素细胞诱导转录因子（MITF）和黑色素基因下调，最终使黑色素干细胞处于不成熟和静止状态。黑色素细胞诱导转录因子（MITF）及其下游基因是转化生长因子 -β抑制黑色素生成的主要靶点。转化生长因子 -β中最大的分泌信号分子家族是骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP），其控制表皮稳态、毛囊生长、皮肤及毛发色素沉着。有研究表明，骨形态发生蛋白-6 通过上调酪氨酸（TYR）表达和活性来刺激黑色素生成，此外，其还与黑色素小体从黑色素细胞向角质形成细胞的转移增加有关。
2.1.7 MITF
黑色素细胞诱导转录因子是黑色素生成和黑色素干细胞维持和分化的关键转录调控因子，可以正向调节色素沉着相关基因，促进黑色素生成相关基因的表达，还在黑色素细胞增殖中发挥作用。
此外，黑色素细胞诱导转录因子受到许多信号通路的调控，一些来自细胞内外的信号分子可以通过多种胞内信号通路汇聚在黑色素细胞诱导转录因子上。因此，黑色素细胞诱导转录因子是调节黑色素干细胞和黑色素细胞生物学行为必不可少的节点。
2.2 其他参与色素沉着的因素
黑色素生成受到复杂的控制，除上述提到的主要信号通路及转录因子外，还有神经递质、雌激素等多种物质通过自分泌、旁分泌和内分泌机制发挥调控作用。
2.2.1 神经递质
多种神经递质和神经肽，如乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）、去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）、5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine, 5-HT）、P 物质 （substance P,SP）等可通过免疫和炎症反应或其他途径直接或间接作用于黑色素细胞，调节黑色素生成。
乙酰胆碱（ACh）的 5 种亚型（M1R~M5R）在人类黑色素细胞中均能被检测到，M1R、M3R 和 M5R 的激活刺激磷酸肌醇代谢，而M2R 和 M4R 则阻碍 AC 活性，二者均能抑制黑色素生成，已有学者报道了乙酰胆碱对黑色素生成的调控作用。
去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（adrenaline, AD）作用于黑色素细胞中G 蛋白偶联的 α1 和 β2 肾上腺素能受体。自分泌和旁分泌的去甲肾上腺素是 β1 受体的首选配体，通过蛋白激酶（PKC）依赖的途径刺激黑色素生成。由角质形成细胞产生的肾上腺素优先靶向 β2 受体，通过A 腺苷酸环化酶和下游 cAMP/PKA 信号通路刺激黑色素。
5-羟色胺在体内通过与 5-HT1AR、5-HT1BR 和 5-HT2AR的相互作用，正向调节黑色素的产生，从5-羟色胺中获得的褪黑素（melatonin, MT）也可以减少黑色素的产生。
最近有研究发现，神经激肽 1 受体 （neurokinin-1 receptor, NK1R）和5-HT1AR 间的相互作用阻止了黑色素合成。此外，P物质还能抑制 5-HT2AR 的表达，中和5-羟色胺的促黑色素生成的作用。矛盾的是，也有研究表明，NK1R 和P物质通过 Wnt/β-catenin 信号通路增加 ET-1 的分泌，正向调节黑色素生成。
血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）是一种由毛囊周围感觉神经末梢分泌的免疫抑制性神经肽，通过激活 PKA/CREB/MITF 信号通路，防止毛囊免疫特权崩溃，促进 B16F10 细胞系和正常人类黑色素细胞的黑色素生成。
2.2.2 脂肪组织
真皮白色脂肪组织 （dermal white adipose tissue, dWAT）位于毛囊周围的网状真皮下方并部分整合到真皮中，与毛囊间存在强烈的相互作用。生长期的 dWAT 可以分泌肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF），抑制 Wnt 拮抗剂 SFRP1，上调 WNT10B，刺激 Wnt/β-catenin 信号通路，促进黑色素细胞成熟和色素沉着。而衰老的 dWAT通过上调 Wnt 抑制剂 DDK 和 SFRP4 抑制 Wnt 信号通路，并促进 FGF5 和 BMP2 等抑制毛发生长因子的表达，减少FGF10 和 FGF7 等促毛发生长因子的分泌。
根据上述研究结果可以推断，dWAT 可调节毛发白化，但需要进一步的研究验证这一假设并探索其潜在机制。
研究发现，脂肪来源干细胞（adipose-derived stem cells,ADSCs）在白癜风治疗中具有促进色素沉着的作用，其不仅促进共培养黑色素细胞的增殖和迁移，减少其分化，且提高了黑色素细胞移植治疗白癜风的有效性。此外，除产生VEGF、PDGF 和 HGF 等多种促进毛发生长的细胞因子外，ADSCs 还通过分泌外泌体来调节毛囊。
近年来，国内外在脂肪来源干细胞促进毛发再生的研究方面取得了诸多进展。
Lee 等在 2020 年进行了脂肪来源干细胞移植技术逆转脱发的临床试验。结果表明，脂肪来源干细胞培养液可通过调节毛囊细胞和毛发周期促进毛发生长，并通过细胞因子和生长因子的分泌刺激毛发生长周期并促进毛囊增大。
Tak 等指出，脂肪来源间充质干细胞 （adipose-derived mesenchymal stemcells, ADMSCs）培养液可提高雄激素性脱发患者毛发密度和直径。
Zari评估了脂肪来源间充质干细胞条件培养基在治疗休止期脱发患者中的有效性。
Xiong 等也指出，通过仿生工程利用脂肪来源干细胞来源的纳米囊泡和热敏水凝胶，可增强皮肤乳头细胞的自噬作用，促进脱发患者毛发再生。
2.2.3 其他调节因子
锌 α2 糖蛋白是由角质形成细胞产生的，参与了黑色素产生的负调控作用。嘌呤能受体 2 X7 型、气味受体 51E2、嗅觉受体 OR2A4/7、芳基烃受体和 I 型大麻素受体也可能有助于调节黑色素生成。
3 毛囊衰老
毛囊衰老常伴随白发、脱发和毛发稀薄的发生，目前有很多理论解释其机制，最著名的是氧化应激理论。此外，学者们对其他可能的机制也展开了广泛的研究，包括激素诱导的、以炎症为主的及 DNA 损伤驱动的毛囊衰老。
3.1 氧化应激
研究表明，毛囊氧化损伤的机制主要涉及活性氧（reactive oxygen species, ROS）诱导的 DNA 损伤、抗氧化酶活性受损、毛发蛋白的氧化修饰、慢性炎症的诱导和毛囊色素单位hair follicle pigmentary unit, HFPU）的损伤。
氧化损伤主要是由代谢过程中产生的过量活性氧（ROS）导致的，后者可能会导致线粒体 DNA 的突变和缺失从而导致毛囊衰老。氧化应激也可触发毛发蛋白的氧化修饰，改变其蛋白质结构和功能，导致毛干老化。此外，氧化应激可导致毛干中的脂质过氧化，特别是胆固醇的过氧化，从而破坏其保护发干免受化学损伤的能力，使毛发软化、变细及失去光泽。
最近的研究表明，活性氧（ROS）可以上调各种促炎介质的转录并损害组织再生。虽然有研究表明，抑制活性氧（ROS）和炎症可以促进毛囊再生，但没有直接证据表明活性氧（ROS）诱导的炎症会加速毛囊衰老。因此，活性氧（ROS）和炎症直接影响毛囊衰老或阻碍其再生的确切机制仍有待完全阐明。
3.2 激素
研究表明，过量雄激素可以诱导毛囊从生长期过渡到退行期和休止期，有效缩短生长期的持续时间，但这种过早进入静止阶段会导致脱发，从而导致毛囊衰老。
雌激素也在毛囊周期中发挥着重要作用，且已有研究表明，其可以影响毛发生长及色素沉着。雌激素与受体结合会上调 MITF 和 TYR，从而上调黑色素的表达，并参与 PKA 通路，同时雌激素可以激活 Wnt/β- 连环蛋白信号通路，维持毛囊干细胞的增殖和分化，促进毛发的健康生长，还可通过调节抗氧化酶的表达来保护毛囊免受氧化损伤，从而减缓毛囊衰老。
此外，慢性应激对毛囊的活性和增殖有负面影响，可以加速毛囊衰老和脱发的发生。皮质酮是一种主要的应激激素，主要通过皮质酮 /Gas6/AXL 轴阻止 HFSCs 进入生长期，其通过与糖皮质激素受体结合，抑制 Gas6，从而终止 HFSCs的激活，加速毛囊衰老。
3.3 炎症
炎症与细胞死亡和功能受损有关，是导致毛囊衰老的另一个因素。
据报道，炎症诱导的活性氧（ROS）可损害线粒体功能、导致黑素小体和黑色素细胞迁移，而使毛发白化。
研究发现，过早白发和脱发也可能由机体应激和随后的神经源性炎症引起，这些炎症是由神经激活产生的，可导致连接大脑和皮肤的神经肽释放。与其他器官中常见的应激反应不同，神经肽可以在毛囊局部产生，触发免疫细胞浸润，从而导致毛囊中细胞因子介导的炎症。此外，毛囊干细胞的老化也受到炎症信号的调节，这与毛发稀薄和脱发密切相关。
3.4 DNA 损伤及修复缺陷
细胞功能障碍和组织老化的另一个主要触发因素是DNA 损伤，其不仅可以改变基因谱，还通过改变染色质结构、端粒长度、线粒体功能和蛋白酶沉积来诱导衰老发生。而毛囊细胞中的 DNA 损伤可由紫外线辐射、遗传缺陷和化疗等多种因素触发，对毛囊干细胞、黑色素干细胞和间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）都有较大的影响。
另外，遗传功能障碍也会导致毛囊衰老，如 p53 转录因子抑制细胞增殖并诱导细胞死亡以加速衰老过程。此外，DNA 修复缺陷时无法修复 DNA 损伤，使得损伤累积，从而加速毛囊衰老的发生。
4 小结与展望
以往关于白发的研究主要集中在毛球的成熟黑色素细胞上，但毛囊黑色素干细胞的丢失及异位分化是导致毛发白化的主要原因。
此外，毛囊衰老也受到越来越多的关注，其受到氧化应激、激素、炎症、DNA 损伤等多种因素影响，可以导致白发、脱发等。
因此，了解毛囊黑色素生成和黑色素干细胞的调节机制，探索黑色素干细胞及毛囊衰老的生理和病理损伤机制，有望进一步加深对白发发生机制的认识，为白发防治的研究和发展提供新的思路。
然而，白发逆转实现的前提依赖于毛囊毛胚区存在足够数量的活性 黑色素干细胞，因此，保持黑色素干细胞的健康数量也是一个需要解决的紧迫问题。
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