《Neuro-Oncology》杂志 2024年10月3日刊载[26(10):1742-1780.]加拿大、美国、德国、英国、意大利、奥地利的Justin Z Wang , Alexander P Landry , David R Raleigh ,等撰写的综述《脑膜瘤：国际脑膜瘤协会对临床医生、研究人员和患者的科学进展和治疗范例的共识综述。Meningioma: International Consortium on Meningiomas consensus review on scientific advances and treatment paradigms for clinicians, researchers, and patients》（doi: 10.1093/neuonc/noae082.）。
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，由于人口老龄化和神经影像学的进步，其发病率正在增加。虽然大多数脑膜瘤表现出非恶性行为，但一部分脑膜瘤具有生物学进袭性，并与治疗耐药性相关，导致显著的神经系统致病率甚至死亡率。
近年来，我们对这些肿瘤生物学的理解取得了有意义的进展，导致将分子生物标志物纳入其分级和预后。然而，与其他中枢神经系统（CNS）肿瘤不同，尚未建立脑膜瘤的统一分子分类，并且其仍然是CNS肿瘤分类的分子和实用方法联盟-非官方世界卫生组织（ the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy-Not Official World Health Organization，cIMPACT-NOW）工作组的首要目标。此外，临床平衡仍然存在于如何特定脑膜瘤病例和患者群体的最佳管理。为了解决这些现有的差距，国际脑膜瘤联盟的成员，包括领域领先的专家，准备了针对临床医生、研究人员和患者的全面共识叙述综述。包括在这篇文稿中详细概述了提出的分子分类，新的生物标志物，当代治疗策略，系统治疗试验，与健康相关的生活质量研究，以及对特别的脑膜瘤患者群体的管理策略。
在每一部分中，我们讨论了目前的知识状况以及正在进行的临床和研究挑战，以绘制进一步研究的未来方向。
引言
脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤。历史上，对其分子生物学和发病机制的研究落后于其他中枢神经系统肿瘤。自2016年以来，通过独立研究小组和联盟（包括但不限于国际脑膜瘤联盟（ the International Consortium on Meningiomas，ICOM）和德国进袭性脑膜瘤联盟（the German Consortium on Aggressive Meningiomas ，KAM）的努力，脑膜瘤的分子研究激增，发现了新的诊断和预后改变。尽管有这些进展，脑膜瘤的治疗仍然主要局限于手术和放疗（RT）。在临床试验的背景下，系统的药物治疗是保留针对治疗难治性脑膜瘤的。目前迫切需要将脑膜瘤分子时代的研究成果转化为有意义的决策改进和新疗法。在这篇全面的共识综述中，将讨论脑膜瘤生物学理解的关键进展，重点是最近的突破。每个部分还将讨论的持续争议（ongoing controversies），关键的知识差距和未满足临床医生，研究人员和患者需求的领域，这些领域可能是未来研究和调查的目标。
流行病学和危险因素
在美国，脑膜瘤占所有原发性脑肿瘤的40.8%，占“非恶性”原发性脑肿瘤的56.2%（图1A和图1B）在美国，非恶性脑膜瘤的发病率是所有中枢神经系统肿瘤中最高的，每10万人中有9.73人。这些比率在65岁之后增加，在85岁之后再次增加。在不同性别、种族和种族中，非恶性脑膜瘤的年龄调整发病率继续增加（图1C）。在20岁及以上的患者中，脑膜瘤也占硬膜内脊柱肿瘤的最大比例（39.9%），尽管脊柱脑膜瘤仅占所有诊断的脑膜瘤的4.2%。
图1.(A)所有原发性脑肿瘤的分布（恶性和非恶性合并）；5年合计= 453 623；年平均病例为90725例。(B)所有非恶性原发性脑肿瘤的分布(5年总数= 326894；平均每年65 379例。(C)基于性别、民族和种族的脑膜瘤年年龄调整发病率。(D)选定的原发性脑和其他中枢神经系统（CNS）肿瘤组织病理学（突出显示为恶性和非恶性脑膜瘤）的性别发病率比（女性与男性）。(E)脑膜瘤的男女发病率比和95%置信区间（CI），按诊断时年龄组和WHO肿瘤分级分层。(F)不同种族（白人：黑人和白人：亚洲或太平洋岛民[API]）的发病率比，在选定的原发性脑和其他中枢神经系统肿瘤组织病理学中，突出显示了恶性和非恶性脑膜瘤。(G)按种族/民族和等级分层的脑膜瘤的平均年年龄调整发病率和95%置信区间（CI）。发病率比（IRR）及其95% CI出现在柱状图上方，并以非西班牙裔白人作为参考计算。比率根据2000年美国标准人口年龄调整。CBTRUS统计报告：美国癌症统计-国家癌症登记计划（NPCR）和监测、流行病学和最终结果（SEER）， 2016-2020。GBM,胶质母细胞瘤;CBTRUS，美国中央脑肿瘤登记处。
根据世界卫生组织（WHO） 2021年的分级，80.1%的报告脑膜瘤为CNS WHO 1级，18.3%为2级，1.5%为3级。“非恶性”脑膜瘤（在SEER数据库中按以下比例表示：CNS WHO 1级占81.4%，CNS WHO 2级占18.4%的），女性的诊出率是男性的2.3倍，这种差异在35岁至44岁之间最大（图1D和图1E）。非恶性脑膜瘤的10年相对生存率为83.4%。尽管SEER数据库引用了“恶性”脑膜瘤的10年生存率为60%，但这一组并不完全由CNS WHO 3级病例（63.6%）组成，还包括相当大比例的CNS WHO1级（20.4%）和2级（15%）脑膜瘤。值得注意的是，在这种情况下，“恶性”脑膜瘤的定义是不精确的，并且是基于ICD编码而不是中枢神经病理检查。仅CNS WHO 3级恶性或间变性脑膜瘤的非注册数据显示，5年总生存率为66%，一个队列中估计其10年总生存率仅为14 - 24%。
颅内脑膜瘤在黑人患者中的发病率高于白人患者的，并且这种差异随着肿瘤分级的增加而增加（图1F和图1G）。反过来，白人患者的“非恶性”脑膜瘤发生率高于亚州太平洋岛民的，尽管后者的“恶性脑膜瘤”发生率可能较高（图1F）。尚不清楚这些种族和民族差异背后的原因，需要考虑特别是在不同国家和大陆之间进行比较时，基于人口的流行病学数据报告的局限性。
MLLT10 （MLLT10组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L辅助因子，MLLT10 histone lysine methyltransferase DOT1L cofactor）的遗传多态性也与脑膜瘤风险增加密切相关。与引起与脑膜瘤相关的遗传综合征的种系变异不同，MLLT10风险等位基因在人群水平上很常见，并导致脑膜瘤风险相对适度的增加。这些变异也增加了卵巢癌和雌激素受体阳性乳腺癌的风险，泛癌症分析暗示将MLLT10变异与各种肿瘤类型的风险联系起来的潜在的雌激素机制（ pan-cancer analyses implicate a potential estrogenic mechanism connecting MLLT10 variation to the risk of diverse tumor types.）。
尽管在确定与脑膜瘤发展风险相关的外源性和内源性因素方面取得了进展，但明确确定的可改变的危险因素相对较少。这些少数因素包括电离辐射、体重指数升高、甲氨蝶呤治疗和吸烟（其中增加的风险仅限于男性）。在这些危险因素中，特别是在10岁以下接受治疗的患者中，最有作用的是颅脑照射，接受的辐射剂量与随后脑膜瘤发展的风险之间存在线性剂量-反应关系，（将在文章后面的放射诱发脑膜瘤[RIM]部分进一步讨论）。
尽管已知脑膜瘤通常表达孕激素受体，但雌激素受体的表达很少，并且关于内源性和外源性性激素对脑膜瘤生长或发展的风险的结果相互矛盾。几项大型回顾性研究表明，目前或过去使用激素替代疗法与脑膜瘤的诊断呈正相关。在人口水平上，，尽管已有的脑膜瘤在怀孕期间加速生长已经被描述了很长时间，怀孕似乎不是脑膜瘤发展的危险因素。
目前没有足够的证据支持标准化的筛查方法，如种系基因检测或常规神经影像学，即使在高风险人群中，如携带MLLT10风险等位基因的脑膜瘤患者的女性亲属，或接受激素替代治疗的女性。这仍然是一个积极调查的领域，指南可能会随着新出现的证据而发展。
基因组学与生物学
神经纤维瘤病-2 型（NF2）基因是第一个与脑膜瘤发展有关的基因（表1）。它仍然是散发性脑膜瘤中最常见的遗传异常，包括短结构或拷贝数变异，在所有脑膜瘤病例中发现的比例高达60%。作为染色体22q12.2上的肿瘤抑制基因，NF2编码Merlin蛋白，该蛋白参与抑制非脑膜瘤细胞中PI3K/Akt、Raf/MEK/ERK和mTOR信号通路的信号。在脑膜瘤细胞中，Merlin的缺失也可能与YAP1的过度表达和Hippo信号通路的失调有关，从而导致细胞增殖和非锚定依赖项生长的增加（ leading to increased cell proliferation and anchorage-independent growth）。NF2/Merlin缺失也可能通过干扰素调节因子介导的基因表达途径增加脑膜瘤细胞的凋亡阈值，降低对细胞毒性治疗的易感性（NF2/Merlin loss may also increase the apoptotic threshold of meningioma cells and decrease susceptibility to cytotoxic therapies through interferon regulatory factor-mediated gene expression pathways）。因此，尽管仍然存在良性的NF2突变病例，但NF2改变的脑膜瘤具有更高级别和更具生物学进袭性的风险。一项大型研究发现，脑膜瘤中NF2的突变率在CNS WHO 1级病例中为37%(81/220)，在2级病例中为60%(265/441)，在3级肿瘤中为69% （122/176）。
表1。与脑膜瘤相关的复发性突变。
最近，TRAF7（肿瘤坏死因子受体相关因子7）、KLF4 （kruppel样因子4）、AKT1 （AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1）、SMO（平滑）、SUFU（融合同源抑制因子）、PRKAR1A（蛋白激酶camp依赖性I型调节亚基α）、PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α）、和POLR2A （RNA聚合酶II亚基A）[, recurrent mutations in TRAF7 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 7), KLF4 (Kruppel-like factor 4), AKT1 (AKT serine/threonine kinase 1), SMO (Smoothened), SUFU (Suppressor of fused homolog), PRKAR1A (protein kinase cAMP-dependent type I regulatory subunit alpha), PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha), and POLR2A (RNA Polymerase II Subunit A) ]在没有任何NF2改变的脑膜瘤中被发现（表1）。与NF2改变的脑膜瘤相比，具有这些“非NF2”突变的脑膜瘤往往WHO分级较低，染色体异常较少，通常在标准治疗下具有较好的临床结果（fewer chromosomal abnormalities, and generally have better clinical outcomes with standard therapies.）。
脑膜瘤的解剖位置似乎也有基因组基础。伴有NF2缺失的脑膜瘤往往位于脑凸面或颅底后外侧。非NF2突变的（如TRAF7、SMO、SUFU和PRKAR1A）脑膜瘤在前颅底周围更常见。脑膜瘤合并NF2/SMARCB1突变（22q染色体上的两个基因在物理上彼此接近）可能更常见于前部大脑镰。一些脑膜瘤驱动基因（包括NF2和TRAF7）的改变也在正常的柔脑膜中发现，具有类似的解剖倾向，
SMARCE1（染色质亚家族B成员1的SWI/ SNF相关基质相关动作蛋白依赖性调节因子）、BAP1 （BRCA1相关蛋白-1）和PBRM1的突变与不同的脑膜瘤组织学亚型相关。SMARCE1缺失几乎存在于所有透明细胞脑膜瘤中，按照2021年的分类，这些瘤目前被CNS WHO列为2级。47-51SMARCE1编码参与SWI/SNF染色质重塑复合体的一种蛋白质，因此SMARCE1缺陷的细胞可能对SWI/SNF抑制敏感BAP1失活与横纹肌和乳头状组织有关，几乎普遍与预后不良有关，尽管文献中报道的此类病例不到30例。PBRM1突变通常与BAP1突变同时发生，并与乳头状或有时横纹肌样组织有关。值得注意的是，SMARCE1和BAP1的改变似乎与NF2突变或缺失无关，这表明一小部分罕见的NF2野生型脑膜瘤具有异常的进袭性。
最后，TERT（端粒酶逆转录酶）启动子（TERTp）突变已被添加到WHO分类的最新版本中，作为3级脑膜瘤的独立标志物虽然在脑膜瘤中罕见，但这种改变与无进展生存期（PFS）和总生存期明显恶化相关。TERT的功能是维持DNA端粒末端，导致癌细胞的永生化。通过E26转化特异性（ETS）转录因子抑制成功阻断TERTp活性是这些肿瘤的潜在治疗策略。其他与高级别脑膜瘤相关的罕见突变包括ARID1A、PTEN和PBRM1。
在脑膜瘤中发现的一些复发性突变可能发生在种系，并与遗传性脑膜瘤综合征相对应。其中最常见的是NF2的种系突变，导致历史上称为综合征型2型神经纤维瘤病，这是一种常染色体显性遗传病，以多发性神经鞘瘤和脑膜瘤的生长为特征。由于神经纤维瘤病2型和神经鞘瘤病的表型重叠，后者作为一种肿瘤易感综合征，也以多发性神经鞘瘤为特征，因此在2022年更新了NF2和神经鞘瘤病的诊断标准和疾病命名法。“神经鞘瘤病”现在是一个总称，指的是多种神经鞘瘤的表型，个体综合征是通过其潜在的基因突变来命名的。先前定义的“NF2综合征”现在已更名为“与NF2相关神经鞘瘤病”（NF2-SWN），这是本文其余部分将使用的术语。神经鞘瘤病被指定为与SMARCB1相关、与LZTR1相关或与22q相关。脑膜瘤在与非2相关的神经鞘瘤中并不常见，也不属于与LZTR1相关的神经鞘瘤病和与SMARCB1相关的神经鞘瘤病的诊断标准，尽管在散发性透明细胞脑膜瘤中存在SMARCB1突变。将在后面的章节中更详细地讨论NF2-SWN患者的脑膜瘤。
其他与脑膜瘤相关的遗传综合征不太常见，总体上缺乏支持这些种系突变驱动脑膜瘤发生的数据。据报道，一种罕见的常染色体显性遗传模式的SMARCE1突变易致颅内和脊柱脑膜瘤与透明细胞组织学。种系BAP1缺失导致遗传性癌症易感性综合征，表型上与间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤相关。如上所述，散发和遗传性种系BAP1突变与小病例系列横纹肌瘤和乳头状脑膜瘤的发展有关，这也可能增加颅外转移的风险。其他与脑膜瘤相关的肿瘤易感性综合征包括：Werner综合征，一种常染色体隐性遗传病，由双等位基因WRN缺失引起，以早衰为特征；Gorlin综合征（或家族性多发性脑膜瘤），一种常染色体显性遗传病，由Sonic Hedgehog （Hh）通路基因（包括PTCH1或SUFU）的种系突变引起，以多发性基底细胞癌和生物学进袭性脑膜瘤为特征；Cowden 综合征，另一种常染色体显性遗传病，由种系PTEN突变引起，以包括乳腺癌和甲状腺癌的多种癌症为特征。值得注意的是，这些都是罕见的实体，每种综合征只有一小部分患者会发生脑膜瘤。据估计，这些综合征的总体患病率在2万分之一（在一些日本人群中）至100万分之一（Werner综合征）之间，在3万分之一至25万分之一（Gorlin综合征）之间，在20万分之一至25万分之一（Cowden综合征）之间。由于SMARCE1和BAP1突变的罕见性，尚不清楚其具体流行率。
除了单基因改变，体细胞拷贝数的改变（除了22q的缺失）也与脑膜瘤的发生有关（表2）。染色体臂1p的缺失在脑膜瘤的早期被发现，它与显著缩短的无进展生存期（PFS）相关。已经提出了1p缺失的多个基因组靶点，包括CDKN2C、RAD54、EPB41、GADD45A、ALPL、MUTYH、PRDX1、FOXD2、FOXE3和PTCH2，但它们对更具进袭性脑膜瘤表型的独立预后贡献仍然相对未知，仍然是一个研究领域。在高级别脑膜瘤中反复出现染色体臂6p、10q、14q、18q以及17q和20q的缺失，其他研究也将4q、6和19p的缺失与较差的PFS联系起来（表2）。在没有染色体22q缺失的病例中，发现一些独特的体细胞拷贝数改变，包括影响染色体2q和7q的改变，与突变阴性脑膜瘤中Hh信号激活失调有关。
表2.脑膜瘤复发性拷贝数改变及其与临床预后的关系。
重要的是，染色体9p21上CDKN2A/B（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B，cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B）位点的纯合缺失被纳入2021年WHO分类，作为定义CNS WHO 3级脑膜瘤的特征。3CDKN2A/B编码包括p16在内的多种肿瘤抑制蛋白，通过CDK4和CDK6的失活抑制周期细胞中G1到S的转化。它的缺失与多种癌症中细胞周期进程失调有关。在脑膜瘤中，CDKN2A/B的纯合子缺失与PFS显著缩短相关，在一些研究中甚至发现杂合子缺失也与类似的不良结果相关。在CDKN2A/B基因座完整的脑膜瘤中，CDKN2A mRNA的高表达也与PFS的显著缩短和CDK抑制剂耐药率的增加相关。
预后拷贝数改变与当代组织学分级的结合导致了“综合”或“分子形态学”分级方案的发展。例如，开发了一种诺模图（nomogram），即如果存在以下拷贝数变化，则为1p-， 3p-, 4p/q-, 6p/q-, 10p/q-, 14q-, 18p/q-, 19p/q-, CDKN2A/B-，另外每10高倍镜野有4-19个有丝分裂为1个点，有超过20个有丝分裂为2个点。在这一建议的评分范例中，0-1分将构成“综合1级”脑膜瘤，2 - 3分为“综合2级”病例，4分或以上为“综合3级”病例。这种综合分级系统能够比单独的WHO标准分级更准确地预测肿瘤复发/进展。通过结合WHO分级（组织学分级）、DKFZ甲基化家族(良性、中等或恶性；（下文将进一步描述），以及3种存在的预后CNV ：1p-、6q-和/或14q-。与WHO分级或单独的任何这些分子标准相比，这种“综合分子形态学风险”在预测预后方面也具有明显较好的准确性，特别是对于处于CNS WHO分级1至2之间阈值的脑膜瘤。
组织病理学分类
几十年来，脑膜瘤的组织病理学特征一直是与预后相关的主要因素，并且仍然是当代WHO分级的基础。WHO CNS分类于2021年发布第5版，首次纳入了CNS WHO3级脑膜瘤定义的分子标准：存在TERTp热点突变或CDKN2A/B纯合缺失。这些分子改变在脑膜瘤中是罕见的，特别是在没有其他令人担忧的组织学发现的病例中。在没有这些改变的情况下（这些改变自动赋予CNS WHO 3级），分级是基于组织病理学特征，如有丝分裂象的数量或5个非典型性“软”标准（片状结构、富细胞性、小细胞形成、大核仁、自发坏死）[sheeting architecture, hypercellularity, small cell formation, macronucleoli, spontaneous necrosis; ]中至少3个的识别；图2)。
图2.更新2021年世界卫生组织（WHO）脑膜瘤分级标准，包括CNS WHO 1级病例的组织学亚型：(A)脑膜上皮型，(B)纤维型，(C)移行型，(D)沙砾型，(E)分泌型，(F)血管瘤型，(G)微囊性型，(H)富淋巴浆细胞型，(I)化生型；CNS WHO 2级病例：(J)非典型型，(K)透明细胞型，(L)脊索样型；CNS WHO3级病例：(M)间变型，(N)乳头状型，(O)横纹肌型。HPF—高倍镜野；N:C，核质比。CNS，中枢神经系统；TERT，端粒酶逆转录酶。
虽然目前仅存在脑侵袭就足以被指定为CNS WHO 2级脑膜瘤，但在没有任何其他较高级别的组织病理学特征（例如，无核分裂指数升高、无细胞增多、无结构丧失、无小细胞改变、无自发坏死或无核仁突出的脑侵袭[brain invasion without elevated mitotic index, hypercellularity, loss of architecture, small cell change, spontaneous necrosis, or prominent nucleoli]）的情况下，尚不清楚其与预后的关系。考虑到单独脑侵袭作为非典型表现的病例是罕见的，只有少数脑膜瘤病例可能需要仅基于这一特征进行回顾性重新分级。脑膜瘤侵袭脑的生物学意义和机制有待进一步研究，此外，目前在世界各地的神经外科部门之间，用于识别脑侵袭的术中采样方法差异很大，而这也需要标准化，因为许多轴外肿瘤的病理样本可能完全缺乏脑组织。可能需要一种系统的、结构化的方法，在手术中对可疑的脑侵袭区域进行安全采样，以优化检测中枢神经系统侵袭的诊断率。
虽然脊索样或透明细胞组织学仍要求按照2021年标准将CNS WHO分级为2级，但目前仅凭横纹肌样或乳头状组织学没有其他间变或恶性肿瘤的特征，不足以将CNS WHO分级为3级（图2）。
生物标志物和分子分类
鉴于脑膜瘤中发现的预后改变，人们已经做出了重大努力，以建立一个统一的分子分类系统，类似于胶质瘤和髓母细胞瘤的分类系统。2017年发表首个基于DNA甲基化的脑膜瘤分类系统的里程碑式研究。这些模型能够将脑膜瘤分层为复发/进展风险高或低的组，并进一步确定了6个独特的甲基化定义的脑膜瘤亚组（良性1、良性2、良性3、中度A、中度B和恶性），这些亚组似乎比单独的WHO分级更准确地反映了肿瘤生物学。脑膜瘤的DNA甲基化谱可以进一步与预后临床变量（包括组织学分级和切除程度）相结合，以可靠地预测临床结果，并帮助指导术后辅助治疗的决策。
随后，对全基因组DNA甲基化、mRNA表达和拷贝数改变的整合发现了脑膜瘤的4个稳定分子基团（MGs）（图3）与单独使用任何单一表观基因组或基因组平台的WHO分级和分类相比，MG分类具有更好的预测潜力和生物学相关性。MG1或“免疫原性”脑膜瘤被定义为NF2突变，拷贝数中性的病例，富含免疫相关的转录组通路。MG2脑膜瘤被发现富含非NF2突变和血管生成过程，获得了“NF 2野生型”的称号。MG3和MG4脑膜瘤富集了对预后不利的改变，包括TERTp突变和CDKN2A/B的纯合缺失，以及KDM6A、CHD2和PTEN的新型体细胞突变，这些肿瘤具有明显较高程度的染色体不稳定性。转录组学分析显示，MG3脑膜瘤中包括核苷酸和脂质代谢在内的几种代谢途径被上调，因此这一组被称为“高代谢”组。MG4或“增殖性”脑膜瘤被发现富含细胞循环通路，包括MYC、FOXM1和E2F通路，具有最高的突变和拷贝数负荷，并与最差的临床结果相关。
图3.(A)不同的脑膜瘤分子/甲基化分类是由独立的研究小组发现的，这些小组根据共同的生物学、改变和结果大致排列了它们之间的关系（从上到下阅读）。(B)脑膜瘤在每个分子或甲基化组中属于每个WHO级别的相对分布。(C)在可获得肿瘤位置的数据集中，脑膜瘤基于位于颅底或位于幕上室或幕下室的非颅底位置的相对比例。(D)在脑膜瘤中发现的属于每个分子或甲基化组的过表达的关键转录组通路，分为4组主要通路。(E)在生物学较良性（左）和生物学进袭性较强（右）的病例中发现的常见脑膜瘤驱动突变的相对分布。(F)在每个分子或甲基化组中看到的不同染色体改变的比例。(G)根据原始出版物的队列，属于每个最近发表的分子或甲基化组的脑膜瘤的无进展生存期（PFS）。*值得注意的是，这些组之间可能没有一对一的精确关联，因此，不同组的PFS曲线可能在不同的面板中重复。†例如，虽然许多来自Ben-3甲基化亚类的脑膜瘤与merlin -完整或NF2野生型病例有共同之处（例如，没有22q缺失，存在5号染色体增加，血管瘤组织学），但一些病例可能分为其他分子组，例如，免疫原性或高代谢组。类似地，Ben-3的一些案例也有22q的缺失。Int-A型和Int-B型脑膜瘤可能不能精确地分为高代谢和增生性病例。PMCRT，玛格丽特公主癌症研究中心；DKFZ，德国癌症研究中心DKFZ；加州大学旧金山分校；MM-FAV，脑膜瘤甲基化基团有利；MM-UNFAV，脑膜瘤甲基化组不利；Ben,良性;Int,中间;Mal，恶性;MG，分子基团；MenG，脑膜瘤组；NF2，神经纤维瘤病2；TRAF7，肿瘤坏死因子受体相关因子7；KLF4, kruppel样因子4；AKT1， RAC（Rho家族）- α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；SMO,平滑的;PIK3CA，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚基；DNA定向RNA聚合酶II亚基RPB1；TERTp，端粒酶逆转录酶启动子；CDKN2A/B，周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B。
大约在同一时期，其他人在独立的队列中发现了其他分子分类方案。Choudhury等发现了3个稳定的甲基化组，它们具有独特的临床结果和生物学意义：梅林完整（Merlin-intact，MI）、免疫富集（immune-enriched，IE）和高有丝分裂（immune-enriched，HM）。MI脑膜瘤，类似于MG2病例（NF2野生型），主要是良性肿瘤，富含非NF2突变，如TRAF7、AKT1和KLF4。IE脑膜瘤与MG1（免疫原性）相似，发现有明显的免疫细胞浸润，HLA和脑膜淋巴基因LYVE1、CCL21和CD3E的表达增加。HM脑膜瘤为临床进袭性病例，FOXM1细胞增殖途径富集，预后较差随后对HM组的再分析显示其中有2个不同的亚组：一个亚组富集于与大分子代谢相关的途径（类似于MG3高代谢脑膜瘤，预后中等到较差），另一个亚组富集于具有最差临床结果的细胞周期途径（类似于MG4增殖性脑膜瘤）。这些发现似乎支持这样的概念，即4个不同的MG与Nassiri等人的发现相匹配，或者3个表观遗传组，其中一个组可以进一步分为2个亚组，具有不同的临床结果和基因表达特征。Bayley等人还在原发性中枢神经系统WHO 1级和2级脑膜瘤队列中，基于DNA甲基化、RNA表达、NF2状态和染色体不稳定程度的整合，发现了脑膜瘤的3个甲基化组。根据他们的分类，MenG A脑膜瘤几乎完全是CNS WHO 1级，没有细胞遗传学改变，为NF2野生型，与上述MG2和MI组相对应。MenG B脑膜瘤均存在NF2缺陷，染色体不稳定性低，总体临床结果良好，似乎与MG1组和IE组相匹配。MenG C脑膜瘤是NF2缺失的，具有包括1p丢失在内的拷贝数改变的高负荷，并且与MG3， MG4和HM组一样，具有最差的临床结果在预测临床结果方面，这些分子分类系统中的每一种都倾向于补充和/或优于当前WHO单独的分级。尽管在命名和分类方面存在差异，这可能归因于这些独立研究中使用的不同表观基因组/基因组平台和生物信息学方法，但这些分子分类具有一定程度的共同生物学特征，特别是考虑到它们是在完全不重叠的独立队列中发现的(图3；这些研究不仅证明了利用正交生物信息学方法独立产生稳定的分子/甲基化基团的价值，而且还产生了丰富的基因组/表观基因组数据，为未来的研究提供了宝贵的资源。一个重要的警告是，这些分类器可能不足以包括表现不佳的NF2野生型肿瘤的罕见亚群，包括BAP1突变的脑膜瘤，这些不寻常的，但临床上重要的病例的处理应在个体患者的基础上仔细考虑。接下来的工作，包括cIMPACT-NOW小组的工作，将集中于协调这些不同分子分类的命名，以达成共识，以便在未来统一的分级系统中实施。
阻碍这些分子分类常规实施的另一个挑战是对测序和/或甲基化阵列技术的要求，这可能不是所有中心都能获得的。除此之外，基因组检测还存在其他障碍，包括但不限于：财务报销、数据分析和解释的地点依赖经验，以及选择进行具体分析或检测的不确定性。解决这些挑战的一种方法可能是使用蛋白质组学来鉴定在每个分子组中富集的免疫组织化学（IHC）标记物或标记物的特定组合，以便将来在没有基因组数据的情况下对肿瘤进行分子分型。为了得到临床验证，免疫组化染色将需要在大型的、有分子注释的脑膜瘤队列中进行多重检测，理想情况下是前瞻性的，并由经验丰富的神经病理学家对分子分类和彼此的注释进行分析。
在决定使用哪种分子分类或上述参考的综合分级系统时，可能会产生额外的不确定性。虽然基于临床终点训练的模型（例如，综合分子形态学脑膜瘤分类或综合WHO分级）在分类或预测方面与上述详细介绍的无偏分子组分类存在显著差异，但这些方法都为传统分级提供了一定程度的附加预后信息，目前可以根据每个机构的可用资源互换使用努力扩大脑膜瘤的基因组和甲基化检测不仅有助于预测，而且有助于确保在更好地了解这些肿瘤的生物学方面取得持续进展。到目前为止，虽然一些脑膜瘤的DNA甲基化和基因表达模式在原发病例和复发病例之间似乎保持稳定，但累积的表观遗传和基因组改变的影响，包括在多次复发病例（包括一次完全切除的病例）、转移性脑膜瘤和接受放射治疗（RT）后的渐进式染色体不稳定性，仍需要进一步研究。
脑膜瘤的一个新兴领域的兴趣是使用液体活检诊断和分型。对患者血浆使用无细胞甲基化DNA免疫沉淀和高通量测序（cfMeDIP）能够有效区分脑膜瘤与其他放射影像学类似物，如孤立性纤维瘤、硬脑膜转移瘤和脊索瘤。脑膜瘤患者血浆中的细胞外囊泡与切除程度定量相关，其内容可靠地概括了母体肿瘤的甲基化特征，包括拷贝数和突变谱其他研究发现，脑膜瘤患者血浆DNA甲基化特征可能与肿瘤组织具有相似的预后潜力，可用于区分高风险和低风险病例。在临床转化可行之前，这些发现需要在更大的、具有匹配组织谱的外部验证队列中进一步验证。
诊断与影像学
许多脑膜瘤是在患者出现肿块占位效应或癫痫发作症状时诊断出来的。在平扫计算机断层扫描（CT）上，高达25%的脑膜瘤有一定程度的钙化，这有时可能与肿瘤生长较慢和WHO分级较低有关。磁共振成像（MRI）是确认影像学诊断的首选方式，大多数脑膜瘤在所有序列上与皮质呈等信号，约50%可能与一些病灶周围水肿。有关分泌型、微囊型、血管瘤型和富淋巴浆细胞型的脑膜瘤是已知的组织学亚型，可导致与肿瘤大小不成比例的大程度水肿，并可能预示着术后并发症的风险增加。几乎所有的脑膜瘤都有钆对比剂强化，高达72%的脑膜瘤有硬脑膜尾征。硬脑膜尾征是否始终包含需要治疗的肿瘤脑膜瘤细胞，或者仅仅代表反应性或炎症性硬脑膜增厚，这是有争议的。
血管成像，通常是CT或磁共振血管成像（CTA， MRA）和/或CT/磁共振血管成像（CTV， MRV）可以帮助评估附近血管结构的受累情况，以制定治疗计划，这在颅底或硬脑膜静脉窦周围尤为重要。很少进行正式的脑血管造影，但如果无创血管成像提供的信息不足或术前计划栓塞，则可能需要进行。术前栓塞是否可靠地减少术中出血量，是否与术后静脉血栓栓塞风险增加有关，目前仍存在争议。因此，术前栓塞不是所有脑膜瘤的推荐策略，必须根据具体情况决定是否使用。
目前脑膜瘤研究没有标准化的反应标准或临床试验终点。先前的试验使用Macdonald标准（最初用于高级胶质瘤）的修改，神经肿瘤学反应评估（RANO）标准用于高级胶质瘤，或实体肿瘤反应评估标准（RECIST）标准用于全身性癌症。虽然一些试验使用病变大小的减小作为放射影像学终点，但脑膜瘤的控制更好地体现在缺乏生长（大小稳定），因为随着时间的推移，只有相对少数接受RT治疗的病例（约20%-30%的病例）出现了体积的减小。此外，虽然总生存期通常是确定治疗效果的金标准，但除了最具进袭性的脑膜瘤外，达到这一终点所需的长时间随访是一个重大挑战，特别是对临床试验而言。RANO工作组提出，6个月的PFS可以作为脑膜瘤药物试验的可行终点，肿瘤的二维产物增加25%，代表最终的进展对于参加临床试验的患者，收集治疗前MRI对于在试验随访期间确认肿瘤的充分进展非常重要。在未来，测量肿瘤体积和评估治疗前后肿瘤生长速率的变化可能是评估新疗法疗效的另一种方法。对于回顾性研究的报告，ICOM提出肿瘤进展的定义为任何导致肿瘤临床治疗改变的放射影像学进展（例如，从观察到考虑手术、RT或立体定向放射外科[SRS]），从而排除放射影像学最小生长或小体积增加，随后出现可能无临床意义的稳定平台期的病例。
鉴于几乎所有脑膜瘤都表达SSTR1/2，一种新兴的脑膜瘤成像工具是使用生长抑素受体（SSTR）配体（如Ga-68标记的DOTATATE）的正电子发射断层扫描（PET）RANO工作组最近发布的指南表明，[68Ga]Ga-DOTATATE PET可用于诊断、手术切除、RT治疗体积计划以及治疗后监测（图4）。与常规MRI相比，[68Ga]Ga-DOTATOC PET在检测脑膜瘤方面具有较高的敏感性，特别是在肿瘤侵袭骨区域、钙化或影像学异常遮挡的位置、以颅底为中心的肿瘤、或者那些位于大脑镰旁的。在多发复发的高级别或恶性脑膜瘤中，全身成像的能力也有利于发现全身转移，尽管这种情况很少见，但一旦发现，将极大地影响患者的预后和治疗计划。当与SSTR2免疫组织化学和肿瘤组织学相关联时，[68Ga]Ga-DOTATATE PET被发现能够以高精度区分脑膜瘤和无肿瘤组织，这表明它可以可靠地用于划定肿瘤侵袭的骨骼，二这些骨骼可能需要额外的钻孔以最大程度地切除(特别是在颅底；图4)，也为RT计划的调整提供了参考。术后，PET成像也可以比常规MRI更准确地定义残余肿瘤，也可以从治疗效果中区分肿瘤的真实进展/复发。最近，已经开发出氟-18标记的SSTR示踪剂（如[18F]SiTATE），与半衰期较长的[68Ga]Ga-DOTATATE PET相比，它在脑膜瘤中表现出类似的高吸收率，同时具有较低的辐射暴露和较少的运输和临床使用后勤限制（110分钟对68分钟）。尽管PET成像是脑膜瘤诊断和治疗的一个有希望的补充，但其局限性包括成本效益数据仍然稀少，某些解剖结构（如垂体）附近的生理性摄取，以及其他可能表达SSTR的肿瘤或非肿瘤性疾病的示踪剂摄取。需要更多的前瞻性工作和多中心临床试验来将这些通常来自单机构回顾性研究的积极发现与临床结果的明显改善联系起来。
图4.(A)术后磁共振成像提示大体全切除，只有增强对比的反应性改变。(B)正电子发射断层扫描（PET）成像显示沿筛板局灶摄取（标准摄取值7.43，白色箭头），怀疑残留病变。(C)患者拒绝接受推荐的辅助RT治疗2年后的随访MRI，软组织信号增强（箭头）。(D)筛板局灶性PET摄取增加提示残留病变进展（标准摄取值8.96，黄色箭头）。(E)另一名患者的轴向脑MRI：一名新诊断的乳腺癌转移到腋窝淋巴结的54岁女性，在分期氟脱氧葡萄糖（FDG）位置发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（CT）扫描（左）上发现左小脑有不对称的光减少。脑T1磁共振成像（MRI）显示左侧颞骨岩骨附近多叶状、均匀增强的轴外肿块，左侧小脑和大脑脚伴有水肿和肿块占位效应（中）。主要的鉴别诊断包括远处转移或脑膜瘤。DOTATATE PET/MRI显示颅内肿块（右）明显摄取，但右乳或同侧淋巴结（未显示）未见摄取。诊断为同步脑膜瘤和局部区域晚期乳腺癌。采用立体定向放射外科治疗脑膜瘤。患者接受了乳房肿瘤切除术、前哨淋巴结活检和辅助全乳放疗。在脑膜瘤治疗后24个月和乳腺癌治疗后13个月，患者没有疾病的迹象。(F) 61岁男性复发性不典型脑膜瘤，CNS WHO分级2级，术后状态，行立体定向放射外科治疗8年后出现多发顶叶复发，接受次全切除术治疗。定位DOTATATE PET显像显示肿瘤广泛浸润矢状窦从顶叶到窦汇（ torcula）。图片的一部分最初发表在《nternational Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics》上。68Ga-DOTATATE PET：脑膜瘤治疗的未来（2022）.FDG,氟脱氧葡萄糖;MRI，磁共振成像；PET，正电子发射断层扫描；经允许使用。
虽然许多脑膜瘤是有症状诊断的，但大约20%是偶然发现的，随着人口老龄化和神经影像学的增加，这一比例可能会增加。偶发脑膜瘤可能是患者焦虑的一个重要来源，由于需要定期随访成像，这是一种经济负荷，并且由于缺乏诊断组织，其不可预测的生物学特性使临床医生陷入临床困境。偶发性脑膜瘤的自然史研究通常只延续到10年随访标记，并且大多数发现其增长速度相对较慢（平均每年体积增长< 5%）。在平均4.1年（标准差2.4年）的随访期间，约有5-8%的患者会出现新症状，可能预示偶发性脑膜瘤进展风险较高的影像学特征包括：缺乏钙化，T2加权MRI高强度，肿瘤周围脑水肿，诊断时肿瘤体积大（>10 cm3），非颅底位置，靠近硬脑膜静脉窦。对于偶发脑膜瘤的监测间隔或持续时间，目前尚无标准化的指导方针。虽然大多数脑膜瘤会在观察5年内进展，但有些病例在显示加速复发或生长之前可以保持较长时间的惰性。因此，许多临床医生可能会对年轻患者的偶发脑膜瘤进行更长时间的随访，逐渐延长神经成像的间隔时间，而老年患者可能会在放射影像学稳定的确认期后更早地出院。一些预后模型，如IMPACT（偶发脑膜瘤：使用患者合并症和MRI检查的预后分析，Incidental Meningioma: Prognostic Analysis Using Patient Comorbidity and MRI Tests）已经开发出来，以帮助临床医生根据个性化的临床和肿瘤因素为特定患者量身定制随访，但这些模型都需要前瞻性验证。偶发脑膜瘤的先期治疗也是一种选择，通常较大的肿瘤需要手术切除，对于体积较小的病例或有手术禁忌证的患者，SRS治疗是一种合理的选择。
治疗的决定通常取决于患者的意愿、临床医生的偏好和肿瘤因素，包括脑膜瘤靠近关键的神经血管结构，如进一步扩大或生长可能使后期切除术更具挑战性或风险更高。较新的技术，如液体活检或18F-FLT PET可用于帮助预测无创复发风险，并对这些患者进行更好的个性化管理。虽然与观察相比，SRS治疗改善了对无症状脑膜瘤的放射影像学局部控制，但这可能并不意味着随着时间的推移出现新症状的风险降低此外，尽管一部分偶发脑膜瘤会在影像上生长，但在肿瘤大小达到一定阈值或接近大脑功能区之前，这些变化可能不会具有临床意义。通常，治疗决策应权衡进展风险与干预风险，同时也要考虑主动监测与前期治疗对患者的心理社会、神经认知和社会经济影响。
手术治疗
手术仍然是治疗生长性或症状性脑膜瘤的主要方法（图5）。根据2021年EANO指南的定义，手术的目标主要是获得组织诊断，缓解肿块占位效应，并缓解出现的神经系统症状。值得注意的是，切除的范围是预后的重要相关因素，在所有有症状的病例中，应寻求最大限度的安全切除，同时尽量减少神经系统的发病率。为此，对于位于桥小脑角或枕骨大孔等高度敏感区域的肿瘤，神经导航、超声检查和术中神经监测等手术辅助手段至关重要，以减少发生永久性神经损伤的风险。由于一些脑膜瘤与关键的神经血管结构密切相关，完全切除而不出现不可接受的发病率并不总是可能的；因此，以一种有意义的方式规范这些病例的最大有益切除程度是很重要的。
图5。根据WHO分级、切除程度，结合分子数据（如有），总结大多数当代脑膜瘤治疗指南。本图的内容部分采用Goldbrunner等（2021）发表于《Neuro-Oncology》的《EANO脑膜瘤诊断和治疗指南EANO ，Guideline on The Diagnosis and Treatment of Meningiomas》。经允许使用。MRI，磁共振成像；SRS,立体定向放射外科；fRT，分割外放疗；GTR：大体全切除术；STR，次全切除术。
于1957年首次引入Simpson分级，其描述了外科医生对脑膜瘤切除程度的评估。从Simpson 1级（完全切除肿瘤、受影响的硬脑膜附着和骨骼）到5级（仅减压/活检），分级越高，复发率越高。完全切除肿瘤可被指定为Simpson 1级、2级或3级，这取决于底层硬脑膜是否被切除、原位凝固或保持完整。虽然Simpson分级历来是术后PFS的主要预测指标，但其在现代脑膜瘤手术中的作用却有些争议。例如，最近的研究表明，与其他Simpson分级相比，切除下层硬脑膜（Simpson 1级切除术）可能与改善预后无关。对于起源于颅底的脑膜瘤来说，这是很重要的，在脑膜瘤中，积极的硬脑膜切除术可能会增加并发症的风险，如脑脊液漏，或者脑膜瘤累及硬脑膜静脉窦，在进行积极切除术时，出血、静脉梗死或空气栓塞是显著的风险。在这些病例中，在不切除下层硬脑膜的情况下实现肿瘤的最大切除可能会降低致病率，而不会对PFS产生有意义的影响。此外，颅底脑膜瘤更可能表现出更良性的生物学特性，这被用作反对观点的证据。一方面，在这些复杂的病例中，争取Simpson 1级切除术可能会带来不必要的手术风险，因此支持更保守的理念。另一方面，完全切除具有更良性生物学的脑膜瘤可能为强有力的肿瘤治疗提供机会，避免了进一步手术或辅助RT的需要，这一观点支持更积极的手术方法。在这些情况下的最佳策略在很大程度上取决于外科医生的舒适程度、经验，当然，还有病人的意愿和他们对神经功能缺陷的风险承受能力，无论是暂时的还是永久性的，这些都可能在努力实现潜在的治愈过程中产生。作为Simpson 1级切除术的附加步骤，“Simpson 0级”切除术，即切除周围硬脑膜2厘米边缘，已被建议主要用于最可行的凸面脑膜瘤。然而，目前还没有完善的硬脑膜切除程度指南来推荐最佳延长复发时间，辅助技术如Raman波谱或SSTR PET可能有助于更好地确定这一进展。
考虑到Simpson分级的这些局限性，人们倾向于简单地将切除范围定义为大体全切除术（GTR）和次全切除术（STR），前者表明所有肿瘤都被切除，而不管底层硬脑膜如何处理（类似于Simpson分级1-3级），后者表明部分大体肿瘤被留下（Simpson分级4/5级）。这一定义已被欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和放射治疗肿瘤组织（RTOG）等组织采用。然而，Simpson分级或切除程度在脑膜瘤分子分类中的作用尚未得到充分的探讨。
颅内脑膜瘤的不同手术入路是巨大的，对每种入路的全面回顾超出了本文的范围。随着内镜技术的改进，脑膜瘤手术技术的最新发展，允许对适当选择的患者进行扩展鼻内入路（EEA）到前颅底，包括嗅沟和鞍结节脑膜瘤（或不太常见的中颅窝、后颅窝或眼眶肿瘤）。鞍结节脑膜瘤是经EEA内镜切除的典型候选者，与经颅开放入路相比，这些患者以更高的脑脊液漏率为代价获得更好的视觉效果。选择用于EEA的鞍结节脑膜瘤通常体积较小，病灶周围水肿较少，无血管包裹（这是大多数外科医生使用内镜入路的禁忌证）。总的来说，没有足够的证据表明一种手术入路比另一种手术入路普遍优越，除了外科医生的舒适度和专业知识外，每个病例都应该根据患者和肿瘤因素进行个性化。
外放疗治疗脑膜瘤
除手术切除外，放射治疗是脑膜瘤唯一被广泛接受的治疗方式。RT可以作为主要治疗或辅助治疗，可以在手术后立即作为辅助治疗，也可以在肿瘤进展/复发时延迟作为补救治疗。目前尚不清楚辅助放疗的最佳时机。最近的EANO指南建议，对于有症状的患者或由于潜在的共存病、不可接受的高手术风险或患者偏好而无法接受手术的，超出立体定向放射外科（SRS）治疗范围的超大的脑膜瘤患者，可选择初始主要的分割放疗。这些指南还建议，对于所有CNS WHO 3级脑膜瘤患者或CNS WHO 2级脑膜瘤次全切除术后的患者，RT作为手术的辅助治疗。最近的证据表明，即使对于不能完全切除的CNS WHO 1级脑膜瘤患者，RT也可能发挥作用，在非随机RTOG-0539 II期临床试验中，该队列的PFS比完全切除和放疗的CNS WHO 2级脑膜瘤的更差（图5）。
同一项RTOG-0539试验支持在所有中枢神经系统WHO 3级脑膜瘤和部分切除的中枢神经系统WHO 2级脑膜瘤（所谓的“高风险”病例）中使用辅助放疗，该试验对这些病例使用60 Gy / 30次分割的调强放疗（IMRT）。在51例入组患者中，3年PFS为58.8%，总生存率为78.6%，不良反应最少（1例大范围RT治疗患者出现5级与坏死相关并发症，其他均为1-3级不良事件）。此外，EORTC 22042-26042，一项对WHO 2级脑膜瘤患者进行完全切除和术后RT （60 Gy）的非随机II期研究，取得了令人鼓舞的3年PFS （88.7%）。随着放射治疗技术的改进，剂量递增已被提议作为治疗较高级别（WHO分级2级或3级）脑膜瘤的策略。II期MARCIE试验采用碳离子（C12）强化治疗18 Gy/ 6次，结合IMRT或分割立体定向放疗50.4 Gy/28次，治疗未完全切除的WHO 2级脑膜瘤，3年PFS和局部控制率分别为80.3%和86.7%。然而，治疗后出现放射诱导造影剂增强的患者比例高于预期，由于一例治疗相关死亡，研究过早终止。来自多伦多的一项大型单中心回顾性研究发现，与标准剂量放射治疗方案（59.4-60 Gy/ 30-33 Fr）相比，WHO分级2级和3级脑膜瘤的常规光子放射治疗剂量增加至66-70 Gy/ 33-35次分割，可改善局部控制和PFS，但与治疗相关不良事件无显著差异，尽管作者承认可能漏报了这些毒性。考虑到这些不确定性，可能需要一项随机对照试验来回答高级别脑膜瘤的最佳放疗剂量问题。其他几项回顾性研究也支持在中枢神经系统WHO 2级和3级脑膜瘤中使用辅助放射治疗，但这些研究往往受到样本量小、放射治疗剂量/技术不标准化、缺乏对局部和外地治疗失败的区分以及WHO标准不断发展的限制。对于完全切除的中枢神经系统WHO 2级脑膜瘤患者，辅助放疗的益处仍然存在争议，其中指南仍然模棱两可。正在进行的III期随机试验NRG BN-003 （NCT03180268）和ROAM/EORTC-1308 （ISRCTN71502099）正在解决这一关键问题，两项试验的结果都有待公布。
还应考虑使用WHO分级的常规方法将脑膜瘤分层到不同的治疗组。WHO对中枢神经系统WHO 2级和3级脑膜瘤（临床上最常选择辅助放疗的病例）的标准从2000年到2020年经历了几次更新。临床试验可能需要中心病理检查和重新分级，或者受到该混杂因素的限制。此外，除了最近的2021年分类外，以往所有WHO分级系统都完全基于组织病理学，在某些情况下可能容易受到病理学家之间解释差异的影响。在这个新兴的脑膜瘤分子分类时代，WHO分级已被证明比几乎所有的分子分类系统更不能预测预后，尽管仍需要对这些分类进行强有力的大规模验证，特别是当它涉及到对RT的反应时。
尽管存在相关挑战，但在未来选择接受辅助放疗的患者时，考虑预后分子改变将是很重要的。当对38例接受不同程度手术切除的CNS WHO 2级和3级脑膜瘤进行DNA甲基化时，发现染色体1p缺失和不利的DKFZ甲基化级别与较差的3年PFS相关。尽管没有达到统计学意义最近，一种34个基因表达特征被开发出来，在准确预测5年PFS方面似乎优于WHO分级和其他几种分子预后系统。利用这一预后特征，可以将脑膜瘤分层为术后复发风险高和低的病例。尽管这种基因表达生物标志物在大型外部队列中得到了强有力的验证，其中高达29.8%的病例可以改进术后管理，但这些队列时间长达数十年，仅包括210名实际接受术后放疗的患者。因此，在确定其用于确定对RT的反应之前，需要进一步验证将这一特征转化为特异性RT治疗的脑膜瘤病例。
最后，接受脑膜瘤初始主要放疗的患者可以接受SRS或分割外放疗。虽然两者都与肿瘤控制率高有关，但后者可能更适合较大的肿瘤（通常最大直径大于2-3厘米，但可能与机构有关）或靠近辐射敏感结构（如脑干或视神经）的肿瘤，因为分割放疗可优化正常组织耐受性。然而，最近的非随机证据表明，较大的脑膜瘤可能有更差的预后。然而，初始主要的分割放疗往往得到很好的控制，治疗后症状改善率也同样高。
立体定向放射外科治疗脑膜瘤
SRS被定义为使用单次分割辐射进行治疗，通常使用的剂量范围从伽玛刀的按50%等剂量线，射波刀按60%-70%等剂量线，或其他基于直线加速器（LINAC）的方法等剂量线高达80%，12-18 Gy。使用无框架图像引导的SRS系统将SRS分成多次分割递送，称为大分割立体定向放疗（HSRT），也已实施，通常每次分割剂量≥5 Gy，不超过5次分割。一项针对小型无症状/偶发脑膜瘤的多中心回顾性研究（主动监测期间或立体定向放疗后偶发脑膜瘤进展）表明，在一个与患者年龄、肿瘤体积、位置和影像学随访相匹配的大队列中，接受SRS治疗的脑膜瘤的肿瘤控制率为99.4%，而观察组为62.1%。这表明SRS可能确实改变了一些脑膜瘤的自然史，但需要注意的是，大多数偶发和无症状脑膜瘤在长期随访中没有临床显著的生长，无需任何治疗就可以安全地观察到。对于靠近关键结构的脑膜瘤，其生长可能导致神经功能障碍或后续干预的风险较高，尤其是年轻患者，尽管这一决定也必须与长期RT相关的不良事件（如认知能力下降）相平衡。
在一项采用SRS或HSRT治疗的非海绵窦CNS WHO 1级脑膜瘤的荟萃分析中，局部控制率为71%至100%（中位94.2%），PFS为55%至97%（中位89.4%），中位随访时间至少为3年。与肿瘤控制改善相关的因素包括肿瘤体积变小和患者年龄小于65岁。海绵窦脑膜瘤的局部控制率和PFS率似乎更为有利，5年PFS率为86%至99%，10年PFS率为69%至97%。与SRS治疗后局部控制改善相关的因素包括较高的边缘剂量、中小型肿瘤（通常< 10cc）、CNS WHO 1级、初始主要的SRS（与辅助治疗相比）、症状出现1年内的治疗、女性、年轻和不太符合适形的计划。相比之下，肿瘤体积> 10cc、矢状窦旁/镰旁肿瘤位置、静脉窦侵袭与SRS治疗后肿瘤控制较差和并发症发生率增加相关。
SRS治疗高级别脑膜瘤（CNS WHO分级2级和3级）的证据有限。然而，组织学证实的高级别脑膜瘤的肿瘤控制通常较差，WHO 2级和3级脑膜瘤在2 - 2.5年时的发生率分别低至50%和17%。最近一项针对233例WHO 2级脑膜瘤的多中心研究发现，SRS治疗后的3年PFS率为53.9%，5年PFS率为33.1%。当进行递归划分分析时，确定了2个预后不同的亚组。不良预后与患者年龄超过50岁、既往多次切除或既往放疗、治疗体积>11.5 cm3相关。关于较高SRS剂量或大分割治疗方案是否有利于较高级别脑膜瘤的数据有限，现有证据与治疗前病史、治疗时间和放疗领域等临床因素相混淆。因此，前瞻性研究是必要的，特别是对于治疗平衡的病例。重要的是，与外放疗一样，鉴于目前SRS文献中缺乏分子分层，未来的研究应侧重于将分子标准纳入回顾性和前瞻性分析。
靶向肽受体放射性核素治疗
鉴于SSTR2配体既可用于诊断（如68Ga），也可用于治疗（如177Lu或Y），治疗学的概念在脑膜瘤中得到了关注。几个主要是单中心或双中心的回顾性研究已经完成，在进展性、预处理脑膜瘤实现疾病稳定方面取得了令人鼓舞的结果。鉴于该诊断示踪剂对其靶点通常具有较高的敏感性和特异性，该示踪剂的摄取可能适合作为该疗法疗效的预后标志物。
最近，一种获得EMA和FDA批准的用于SSTR2放射配体治疗的放射性药物可用于治疗神经内分泌肿瘤，如脑膜瘤，其特征是高SSTR表达。最近一项关于使用177Lu-DOTATATE治疗进展性颅内脑膜瘤的单组II期研究（NCT03971461）发现，6/14例患者达到了该研究进入第二阶段所需的PFS-6阈值。目前，该研究正在美国开放招募。目前也在为类似的应用开发其他的放射性配体。
脑膜瘤的全身治疗
传统上，脑膜瘤的治疗主要集中在手术切除和放疗上。然而，对于复发性或进袭性脑膜瘤亚型，新的全体性药物已经成为一种可能的选择，所有这些都仍在研究中。其中包括酪氨酸激酶抑制剂和针对血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的单克隆抗体。多激酶抑制剂舒尼替尼在WHO 2级和3级中枢神经系统脑膜瘤中的II期试验显示PFS-6率为42%，达到了主要终点。舒尼替尼靶向VEGF和血小板衍生生长因子受体等贝伐单抗（一种针对VEGF-A的单克隆抗体）治疗复发性脑膜瘤的II期试验报告称，2级脑膜瘤的PFS-6率为77%，3级脑膜瘤的PFS-6率为46%，表明其抗肿瘤活性A071401试验是首个基因组驱动的II期研究，该研究对复发性脑膜瘤患者进行基因分型，并分配给有SMO突变的患者使用维莫德吉（vismodegib）治疗，有CDK改变的患者使用阿贝西利（abemaciclib）治疗，有AKT或PI3K突变的患者使用卡帕塞替尼（capivasertib）治疗，有NF2突变的患者使用FAK抑制剂（GSK2256098）治疗。GSK2256098耐受性良好，并有望在进展性CNS WHO 1级脑膜瘤中实现PFS-683%，在CNS WHO 2/3级病例中实现PFS-633%。细胞毒性药物和激素药物，包括曲妥珠单抗（trabectedin）、生长抑素激动剂和黄体酮拮抗剂，临床疗效较差。
免疫疗法在治疗实体器官肿瘤方面已显示出前景，最近人们对其在脑膜瘤中的作用越来越感兴趣，尽管脑膜瘤通常具有免疫安静的微环境和低肿瘤突变负荷。在一项单组、非盲II期试验（NCT03279692）中，进行性中枢神经系统WHO 2级和3级脑膜瘤患者接受了PD-1抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）治疗，达到了主要终点，PFS-6为48%，中位PFS为7.6个月。在同一项试验中，20%的患者经历了一个或多个与治疗相关的3级或更高级别不良事件。一项纳武单抗单药治疗类似进展性高级脑膜瘤的试验未能显示PFS-6的改善（PFS-6为42.4%）；然而，2例肿瘤突变负荷高的患者免疫细胞增殖增加，长期存活。
到目前为止，还需要更多的试验来确定脑膜瘤患者更好的全身治疗方法。表3总结了几项已发表和完成的临床试验的结果。鉴于目前缺乏治疗难治性脑膜瘤的选择，需要额外的药物。正在进行的试验的结果可能会突出分子分类对患者选择靶向治疗的重要性，而不是仅根据WHO分级进行分层。目前有几项正在进行的纳武单抗（nivolumab）、伊匹单抗（ipilimumab）和阿维鲁单抗avelumab（NCT03173950、NCT04659811和NCT03267836）用于脑膜瘤和其他中枢神经系统肿瘤的临床免疫治疗试验，其结果可能会对未来的治疗产生有趣的见解（表4）。
表3。部分已完成和发表的脑膜瘤全身治疗的临床试验。
表4。正在进行的脑膜瘤全身治疗的临床试验。
脑膜瘤患者的生活质量
脑膜瘤诊断对患者的影响往往被低估，评估与健康相关生活质量（HRQoL）的标准化方法或工具仍然缺乏。许多患者出现的症状可严重损害HRQoL，包括但不限于：癫痫发作、运动和感觉缺陷、认知障碍、颅神经病变、神经精神症状和全身症状，如疲劳。许多这些症状在治疗后可能持续很长时间，一些患者报告在手术后10年对HRQoL有相当大的影响因此，即使实现了长期的肿瘤控制，患者也可能需要额外的有针对性的干预，以帮助他们恢复到发病前的生活质量。甚至监视成像也可能与显著的焦虑和对HRQoL的负面影响有关。
手术后，有症状的脑膜瘤患者通常会在短期内显著改善症状和改善HRQoL。然而，与健康对照组相比，大多数患者表现出长期HRQoL持续降低。值得注意的是，实现癫痫控制在改善HRQoL中起着重要作用，而多次手术切除和辅助RT的使用与HRQoL评分降低相关，尽管这些结果可能与肿瘤的位置和切除程度相混淆。术后较低的HRQoL的其他预测因素包括术前较低的HRQoL、较大的肿瘤体积、颅底位置和肿瘤周围存在脑水肿。疲劳是最常见的症状，据报道在手术或SRS治疗后加重。接受RT治疗的患者可能在短期内HRQoL的某些领域有所改善，但在长期内也可能经历延迟和进行性认知能力下降。然而，这些数据大多是基于旧的放疗治疗模式，现代治疗方案可能显示出更有利的长期认知结果。应针对治疗前后HRQoL持续受损的高危患者增加患者支持资源和咨询.目前严重缺乏针对脑膜瘤患者HRQoL的标准化、外部验证的问卷，以及标准肿瘤治疗之外旨在改善不同HRQoL领域的特定干预措施.尽管分子组之间的肿瘤行为存在关键差异，但生活质量与分子生物标志物之间的相关性在很大程度上仍未被探索（例如，NF2野生型脑膜瘤可能更有可能在颅底生长，导致颅神经障碍，而NF2改变的脑膜瘤更常见，沿凸面更常见，可能更常与癫痫发作相关）。分子亚群特异性生活质量指标可能为进一步改善个性化和以患者为中心的医疗提供机会。
脑膜瘤患者的癫痫发作
癫痫发作是脑膜瘤患者的常见症状，在术前高达30%的病例中发生。与癫痫发作风险增加相关的危险因素包括复发性疾病、较大的肿瘤体积、非颅底位置、较高的WHO分级、肿瘤周围存在脑水肿以及术后接受RT。存在脑侵袭和肿瘤周围脑水肿与神经递质改变、离子通道改变和血脑屏障破坏有关，所有这些都可能导致皮质性癫痫灶的发展。一项研究发现，NF2突变脑膜瘤术前癫痫发作的风险增加，但仅当与非典型组织学和与瘤周脑水肿相关时。此外，研究还发现，中枢神经系统WHO 1级脑膜瘤中Hedgehog信号通路基因（SMO, PRKAR1A， SUFU）的突变与术后癫痫发作风险增加有关。需要进一步的工作来确定特定的分子改变是否可以独立预测围手术期癫痫发作的风险，或者术后过程是否主要受脑膜瘤携带SMO、PRKAR1A或SUFU突变的解剖位置的影响。
脑膜瘤相关癫痫发作的主要治疗方法是手术切除，最好是肿瘤的全切。对于手术或GTR可能不可行的患者，或手术切除后癫痫发作持续的患者，通常使用与特发性癫痫类似的治疗方案。虽然左乙拉西坦是这些患者最常用的处方选择，但目前还没有关于首选一线抗癫痫药物的建议。脑膜瘤患者癫痫发作围手术期抗癫痫治疗的最佳持续时间也是高度可变的，目前没有指南或一级证据支持目前针对机构或提供者的具体做法。一般来说，文献支持术后持续1-2年的癫痫药物治疗，然后在持续发作自由的情况下逐渐减少。使用抗癫痫药物作为预防是有争议的，但由于缺乏确凿的证据证明降低术后癫痫发作风险，通常不推荐使用。然而，对于有一种或多种癫痫发作危险因素的患者，如肿瘤周围明显脑水肿，可能需要考虑。此外，英国正在进行的多中心随机对照试验STOP ' EM（脑膜瘤患者癫痫预防外科医生试验，Surgeons Trial Of Prophylaxis for Epilepsy in seizure naive patients with Meningioma）。关于无癫痫发作的脑膜瘤患者服用左乙西坦预防（ prophylactic levetiracetam for seizure naïve meningioma patients）的结果可能有助于临床实践的重大变化。
与NF2相关神经鞘瘤患者的脑膜瘤
NF2基因的致病性种系改变，无论是遗传的还是获得的（例如，新的种系变异），都会导致肿瘤易感综合征NF2-SWN的发展.NF2-SWN是一种高渗透性常染色体显性遗传病，发病率为1 / 25 000 - 33 000。虽然其典型特征是发展为双侧前庭神经鞘瘤，但48%-75%的NF2-SWN患者在其临床病程的某个阶段会发生脑膜瘤。与散发性脑膜瘤患者相比，NF2-SWN患者通常在较年轻的年龄发生脑膜瘤，并且发生多发性脑膜瘤的风险较高。因此，有这些表型的患者应该进行种系NF2和SMARCE1突变的筛查。大多数与NF2-SWN相关的脑膜瘤是无症状的，通常在NF2-SWN的检查或常规放射影像学监测过程中被诊断出来。当出现脑膜瘤时，大约10%的脑膜瘤会快速生长（一项研究将其定义为≥2 cm3/年），而其余的脑膜瘤不会生长或生长非常缓慢。20%的NF2-SWN患者会发生新的脑膜瘤。重要的是，发现NF2-SWN患者中有脑膜瘤的患者比没有脑膜瘤的患者死亡风险显著增加。
考虑到NF2-SWN患者的复杂性，在大型医疗中心由多学科团队对其进行管理已被证明可以改善其生活质量和预期寿命。对大多数与NF2 - SWN相关脑膜瘤可以安全观察，包括那些表现出缓慢、临床无症状生长的脑膜瘤。手术仍然是有症状或迅速扩大的肿瘤的主要治疗方法，尽管其风险必须与NF2-SWN患者可能需要接受对其他肿瘤的额外或未来手术治疗的预期风险进行权衡，最大限度的切除仍然是重要的，但更重要的是，必须与产生严重神经功能障碍的风险相平衡，二这种风险可能会对患者的生活质量造成不可挽回的损害，或使患者无法接受其他必要的干预。与NF2 -SWN相关脑膜瘤往往比散发患者更具生物学进袭性（52%为WHO 2级或3级），尽管大多数外科医生在切除这些患者中可能更为良性、生长缓慢的肿瘤时相对犹豫不决，可能会混淆这一统计数据。
SRS治疗也被认为是与NF2-SWN患者脑膜瘤扩大的可行治疗选择，5年局部控制率一般大于90%。然而，远期失效率从27%到51%不等，并且关于该主题的研究仅限于小型医疗机构病例系列。此外，在该患者群体中，恶性转化仍然是一个罕见但重要的问题，与放射影像散发疾病患者相比，NF2-SWN患者先前良性肿瘤的恶性进展风险明显较高（绝对风险增加高达5-6%）。此外，NF2-SWN患者的生活质量可能会受到RT的负面影响。正是由于这些考虑，RT在这类患者群体中应谨慎使用，在许多情况下，RT更常用于复发性脑膜瘤或具有不可接受的高手术风险的肿瘤。
考虑到与NF2 - SWN相关肿瘤的挑战，已经进行了一些临床试验以确定更好的治疗方案。AZD2014试验在NF2-SWN进展性或症状性脑膜瘤患者（NCT02831257）中使用了mTORC1/mTORC2双抑制剂，但18名患者中有12名因不良反应退出。RAD001试验（NCT01419639）是一项II期临床试验，使用依维莫司（一种mTOR抑制剂）作为NF2-SWN患者的单药治疗，尽管似乎减缓了肿瘤的生长，但没有显示出肿瘤体积的显著缩小。II期CEVOREM试验（NCT02333565）将奥曲肽（一种生长抑素类似物）与依维莫司联合用于治疗进袭性和其他难治性脑膜瘤，尽管20例患者中只有4例发生种系NF2突变。该试验表明，在3个月和6个月时，肿瘤中位生长速度显著降低，4名患者因不良反应而退出治疗。一项回顾性研究还发现，EGFR/ErbB2抑制剂拉帕替尼（NCT00973739）可减缓8例NF2-SWN患者的17个肿瘤的脑膜瘤肿瘤生长。II期INTUITT-NF2试验（NCT04374305）使用布加替尼（一种有效的间变性淋巴瘤激酶抑制剂）联合INK-128（一种用于NF2-SWN相关肿瘤的双mTORC1/2抑制剂），布加替尼组的中期结果显示脑膜瘤的放射影像学反应为28%。虽然其中一些治疗方法显示出希望，但在将任何系统性治疗纳入标准医疗治疗指南之前，还需要进行更多的前瞻性试验。此外，结合放射影像学、分子生物标志物（包括非侵袭性生物标志物）、组织病理学和生活质量的转化研究将对改善NF2-SWN患者的治疗范例至关重要。
放射诱发脑膜瘤
暴露于电离辐射是脑膜瘤发展的一个众所周知的危险因素。虽然放疗提高了许多儿童癌症的生存率，但一些长期幸存者由于治疗而留下了继发性肿瘤，最常见的是RIM。其他罕见的患者群体包括那些在20世纪上半叶因头癣接受低剂量颅脑放射治疗的患者和第二次世界大战原子弹幸存者。初始辐射暴露与颅内放射形成之间的潜伏期通常在10-40年之间，并且可能与初始照射剂量呈负相关的（初始剂量越高=潜伏期越短）。鉴于儿童癌症幸存者可能在初次治疗后40年才被诊断出视网膜病变，因此有必要定期进行影像学随访，对接受高强度治疗的患者进行更频繁的随访。
脑膜瘤在生物学和临床上与散发性脑膜瘤不同，虽然罕见（仅占所有脑膜瘤的1-2%），但由于其增加的生物进袭性、多样性和对标准治疗的耐药性，给临床带来了重大挑战。与散发性脑膜瘤相比，RIM具有较高的细胞遗传学改变负荷，包括染色体1p（超过50%的病例）、9p、19q、18q、10p和22q的频繁丢失。值得注意的是，与散发性脑膜瘤相比，RIM较少发现22q染色体缺失或NF2点突变，但NF2基因融合事件更频繁。这些融合可能继发于RT相关双链DNA断裂的错误修复，是NF2断裂的另一种机制。包括AKT1、SMO、TRAF7和KLF4在内的非NF2复发突变在RIMs中通常未被观察到。
脑膜瘤的标准治疗指南目前与散发性脑膜瘤没有区别，对于有症状的病例，手术切除是一线治疗。当同一患者存在多个RIM时，手术应首先针对最大和/或有症状的肿瘤。此外，对于这些肿瘤，主动监测仍然是一种安全的初始策略，尚不清楚神经系统发病率低辅助RT治疗RIMs的作用，但可能用于部分切除的脑膜瘤或WHO分级较高的脑膜瘤。然而，即使是CNS WHO 1级RIM也可能表现出进袭性行为，其中许多病例具有抗RT性。然而，在某些情况下，SRS对于不能手术切除的RIM瘤或需要治疗的多发RIM瘤患者似乎是安全且耐受性良好的。总体而言，SRS治疗后，RIMs的肿瘤控制率低于散发性脑膜瘤的，较大的治疗体积与较差的PFS相关。
脊柱脑膜瘤
虽然比颅内肿瘤少见（发病率约为0.193-0.33 / 10万），但脊柱脑膜瘤是最常见的硬膜内肿瘤，占这些病例的25-45%。CNS WHO分级2级和3级患者在脊柱中也相对较少见。在分子基础上，脊柱脑膜瘤似乎与颅内脑膜瘤不同，通常在生物学上更为良性。最近提出了一种新的脊柱脑膜瘤分子分类，分为两个主要亚群：一个主要是NF2突变，另一个主要是AKT1突变（与NF2突变相互排斥）。虽然这两个亚组主要由良性甲基化亚类的脑膜瘤组成，但NF2突变亚组与中间结果相关，并且与女性、胸椎位置和肿瘤频繁钙化的相关性较强。AKT1突变的脊柱脑膜瘤没有性别偏好，与脑膜上皮亚型、颈椎位置和肿瘤钙化的缺失有关。有趣的是，有一小部分脊柱脑膜瘤具有较高程度的细胞遗传学变化，与上述两个亚群没有明确的关联，而是更接近于颅内脑膜瘤的中间甲基化和恶性甲基化亚群这表明，随着更多临床进袭性脊柱脑膜瘤的谱化，可能会阐明额外的分子亚群，潜在地反映了颅内病例中发现的分子亚群。
脊柱脑膜瘤的治疗指南与颅内脑膜瘤相同，以GTR为通常的手术目标。在Simpson 1级切除术（包括硬脑膜切除术和补片重建）可能不可行的情况下，例如腹侧起源的肿瘤，Simpson 2级切除术和广泛的硬脑膜凝血可能有类似的结果。在许多此类病例中，仔细规划手术通道的解剖结构可以避免对器械的需要。尚不清楚放射治疗在脊柱脑膜瘤中的作用，特别是考虑到它们大部分是良性的。一项对国家癌症数据库的回顾显示，10458名脊柱脑膜瘤患者中只有2.5%接受了RT。年龄较大的WHO分级较高的肿瘤患者、较大的肿瘤患者和复发病例更有可能接受RT。有趣的是，该研究还报告了在手术后接受RT的“边缘性”（CNS WHO分级2）和恶性（CNS WHO分级3）肿瘤中，与未接受RT的患者相比，死亡风险增加。为了完全确定辅助RT或初始主要性立体定向体RT在脊柱脑膜瘤中的作用，还需要进一步的研究。
儿科脑膜瘤
与成人不同，脑膜瘤在儿科人群中很少见，仅占该组所有脑肿瘤的2.2-3.6%，占所有诊断的脑膜瘤的0.4%-2.5%。同样与成人脑膜瘤不同的是，儿科脑膜瘤对男性和女性的影响相对平等，脑室内和脊柱部位的肿瘤发病率较高。与成人相比，小儿患者中CNS WHO 2级和3级脑膜瘤的比例较高，透明细胞（CNS WHO 2级）或乳头状（与CNS WHO 3级相关）组织学的比例更大。然而，在这些病例中，评分似乎不能预测总体结果。3岁以下或12岁以上的患者可能有较差的总生存结果；前一组患者可能有较高的手术致病率和死亡率，而后一组患者的脑膜瘤更类似于成人病例患有脑膜瘤的儿科患者比成人的更容易发生NF2-SWN，与非NF2-SWN病例相比，这些病例的进展时间短得多，死亡率叫高。因此，所有被诊断为脑膜瘤的儿童患者都应该进行NF2突变和其他相关的罕见遗传条件的筛查，这些基因可能使他们易患脑膜瘤鉴于脊柱脑膜瘤在儿科患者中也更为常见，在诊断时应考虑进行全颅脊柱成像。
在成人病例中，切除范围似乎是最重要的预后因素，GTR同时赋予PFS和总体生存获益。辅助放疗的作用是有争议的，没有足够的文献来评估其效用。一项荟萃分析显示，尽管对进袭性肿瘤进行照射可能存在高度的选择偏倚，但对PFS或总生存期没有明确的益处。应在个案基础上进行多学科讨论临床决定，牢记颅脑照射与儿科的显著致病率相关。一些临床医生主张，如果术后影像学检查发现残留肿瘤，应进行二次手术，尽管支持这种方法的证据并不充分。
与成人脑膜瘤相似，NF2突变和22号染色体缺失是儿科脑膜瘤中最常见的改变，在47%-72%的患者中发现。然而，其他经典的非NF2驱动突变，如AKT1、SMO、KLF4和TRAF7，在儿科人群中尚未被描述。相反，在非NF2改变的儿童脑膜瘤(YAP1-MAML2；YAP1-PYGO1;和YAP1-LMO1)，并被认为是NF2失活的另一种致癌驱动因素。临床前研究表明，这些基因融合的YAP成分可能是这些肿瘤的关键驱动因素，YAP1-MAML2融合可能通过药物破坏YAP1-TEAD相互作用而被靶向。
在这一人群中，大多数透明细胞脑膜瘤都存在SMARCE1突变。 DNA甲基化分析在很大程度上区分了儿童脑膜瘤病例和成人病例，并可能进一步将其分为3个甲基化亚群：一组几乎完全由Smarce1突变的透明细胞脑膜瘤组成，一组由NF2或22q染色体缺失驱动，另一组包含所有横纹肌样组织学，11号染色体等位基因缺失和罕见的22.344染色体缺失的混合组。考虑到具有分子谱和良好注释临床数据的病例的罕见性，这些组的预后意义仍不确定。
脑膜瘤的临床前模型
从历史上看，由于大多数原代细胞系的生长速度缓慢，并且大多数细胞系在几代传代后趋于衰老，因此缺乏脑膜瘤的细胞模型。最近，世界各地的实验室重新努力优化原发性脑膜瘤细胞培养，以更好地研究特定基因组改变的功能影响，并创建更高保真度的临床前模型。
然而，有几个建立良好的恶性脑膜瘤细胞系是商业上可用的。其中一种系是IOMM- Lee，建立于骨内( intraosseous)中枢神经系统WHO 3级脑膜瘤，由于其易于形成异位和常位异种移植物(heterotopic and orthotopic xenografts)，因此仍然普遍使用。尽管它携带CDKN2A/B缺失作为增殖的标志，除了拷贝数变化的高负荷外，它缺乏在大多数生物学进袭性脑膜瘤中看到的双等位基因NF2失活，并且还包含在脑膜瘤中不常见的3q， 5和9的异常染色体增益。NCH93脑膜瘤细胞系同样来源于CNS WHO3级脑膜瘤，但与IOMM- Lee不同的是，NCH93脑膜瘤细胞系含有NF2移码突变，这使其成为一种潜在的更有效的进袭性NF2突变脑膜瘤模型，也能可靠地形成异种移植物。KT21-MG1是另一种进袭性脑膜瘤细胞系，具有22号染色体单体，从人类恶性脑膜瘤中建立，显示c-myc扩增，可以在裸鼠中产生异种移植物。MN3是另一种来自复发性恶性脑膜瘤的连续移植原位细胞模型，它也被证明在裸鼠中产生异种移植物，同时具有进袭性脑膜瘤的几个病理特征，包括Ki-67升高、vimentin表达和NF2失活
第一个良性脑膜瘤细胞系Ben-Men-1来源于CNS WHO 1级脑膜瘤，通过用人类TERT基因转导肿瘤细胞来克服细胞衰老。然而，尽管Ben-Men-1在体外增殖迅速，但使用该细胞系的原位异种移植物生长缓慢，使其不适合用于测试治疗药物此外，引入诸如人类TERT基因的改变或对脑膜瘤细胞系永生所必需的p53和pRb通路的破坏也可能改变这些细胞系对其起源肿瘤的再现程度。
迄今为止，原位异种移植模型已成为评估体内治疗效果的金标准，肿瘤体积很容易通过MRI或生物发光方法评估。然而，这些模型受到需要免疫缺陷小鼠作为宿主的限制，这些小鼠可能缺少用于研究肿瘤微环境相互作用的重要免疫细胞群。基因工程小鼠模型试图克服这一缺点，不同的小组利用条件纯合子NF2敲除模型，包括CDKN2A/B缺失或SMO激活，以及其他模型。然而，大多数这些模型都受到类似的限制，如肿瘤形成时间延长，继发性恶性肿瘤导致动物存活率降低，诱导率低，以及复杂的时间和资源密集型方法。
最近，另外两种新的体外脑膜瘤模型得到了流行：器官型肿瘤切片和患者来源的球形细胞培养模型（包括球体和类器官），这两种模型都代表了患者来源的3D肿瘤模型，它们紧密地概括了其亲本肿瘤的遗传和表观遗传改变，同时也保留了细胞类型的异质性，包括免疫细胞和内皮细胞。虽然前一种方法能够使脑膜瘤肿瘤保持在其原始结构和原生微环境中，但它需要大量的完整组织，这些组织在切片过程中不能被破坏，并且必须考虑到切片内和切片之间肿瘤内异质性的潜在混杂效应，这使得该技术难以标准化然而，脑膜瘤类器官可以从少量组织中建立，并且可以很容易地进行多路复用，以便进行快速药物筛选和其他分子分析，如DNA或RNA测序，流式细胞术和免疫组织化学。它们也可以在60-100%的原发性脑膜瘤细胞病例中成功建立。此外，脑膜瘤类器官和类球体倾向于表达肿瘤标志物，如黄体酮受体，与二维培养相比，更接近人类脑膜瘤的细胞增殖率，与传统单层培养相比，可能具有更高的上皮到间质转化的转录组标志物。在脑膜瘤类器官中发现的变异，如NF2或TRAF7的改变，其等位基因频率与其亲本肿瘤相似，类器官的CNV谱也与原始肿瘤的CNV谱非常相似亲代脑膜瘤的瘤内异质性和肿瘤微环境也可以在类器官模型中得到概括，包括免疫细胞（CD68 +巨噬细胞，CD3 + T细胞）和特异性肿瘤细胞亚群的保留重要的是，对于类器官或类球体，需要建立特定的细胞培养条件，以便长期维持肿瘤微环境细胞。虽然这些创新很有希望，但还需要进一步的研究来充分表征现有的和新的临床前脑膜瘤模型，以评估它们对新疗法的复制反应能力。
未来临床试验设计和其他未来方向
脑膜瘤临床试验的设计面临着一些主要与肿瘤异质性相关的挑战。一个问题是，尽管越来越多的证据表明分子分类系统的价值，但尚未有一个统一的分子分类法，可以被WHO轻易地采用作为医疗分类标准。理想的分类方案应具有强大的生物学基础，并易于在大多数病理实验室中实施。这种标准化将确保根据临床有意义的生物学标准而不是单独的组织病理学对患者进行分组。能够在一对一的基础上可靠地识别分子群的免疫组织化学相关物也将有所帮助，特别是在能够获得测序技术的高收入国家的3级转诊中心之外扩大试验的可及性。这些措施可能最终改善临床试验治疗组中脑膜瘤病例的均匀性，并减少可能混淆治疗反应的生物学异质性，特别是在目前随机试验中感兴趣的CNS WHO 2级患者中。
除了分类之外，结果报告的标准化也至关重要。例如，虽然PFS-6被认为是大多数脑膜瘤试验的主要终点，但这一对照基准主要是基于历史病例，今天可能会有不同的分级。为了解释这一点，有必要在分子定义的脑膜瘤队列中回顾性地确定PFS-6，这将有助于为未来的前瞻性试验病例（也可能是分子驱动的）建立一套现代对照病例，以作为基准。此外，PFS-6的相对改善可以被认为具有临床意义，应该标准化，这些标准将需要后续验证。最后，正如RANO组所建议的，如果PFS被用作主要终点，那么在试验入组前6-12个月的神经影像学检查对于建立比较的基线增长率至关重要。确定每个脑膜瘤亚组所需的适当间隔和监测类型也将使临床医生能够在早期发现肿瘤进展或复发，从而及时干预并改善预后。鉴于PFS-6等历史基准的可靠性较差，理想情况下应尽可能进行随机试验。实施适应性临床试验设计，允许基于新数据进行实时调整，也可以提高临床试验的效率并加速新治疗方法的确定。通过研究人员、临床医生和监管机构之间的合作，解决这些挑战将为更强大的脑膜瘤临床试验铺平道路，提高未来治疗的准确性和影响。
总结
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤类型，近年来越来越多的重要发现揭示了脑膜瘤的分子基础和异质性。然而，一些特殊的脑膜瘤患者群体，包括NF2相关的神经鞘瘤病、RIM和儿科患者，在很大程度上被排除在大多数当代分子研究之外。此外，缺乏测序资源和高保真度临床前模型的相对缺乏也导致了从令人鼓舞的台式研究结果到床边的缓慢转化。虽然手术和放疗仍然是患者目前唯一的标准治疗选择，但一些有希望的全身治疗已经证明对进展性或复发性脑膜瘤有效，一些重要的、正在进行的临床试验有望很快报告其结果。从这些临床试验（包括反应者和无反应者）中对脑膜瘤的分子谱分析可能会发现新的见解，可以用于未来的研究。此外，在当前脑膜瘤研究的分子时代，有必要统一已经发现的许多分子分类方案，并利用它们来驱动临床试验设计。实现这一目标将需要数据驱动的方法和该领域专家之间的共识，包括最初开发这些分类系统的专家之间的合作。这仍然是cIMPACT-NOW工作组以及国际博协和KAM等联盟的一个高度优先目标。实现这些肿瘤的标准化分子分类将最终成为未来发现的重要基准，并对脑膜瘤患者的未来医疗产生重大有益影响。
