【共识】松果体实质肿瘤的EANO（欧洲神经肿瘤学会）, SNO （神经肿瘤学会）和 EURACAN（欧洲罕见癌症协作组）共识

《Neuro Oncology》杂志 2024 年7月29日在线发表香港、加拿大、美国、法国、澳大利亚、德国、英国、意大利、荷兰的Anthony P Y Liu , Bryan K Li, Alexandre Vasiljevic, 等 撰写的《松果体实质肿瘤的EANO（欧洲神经肿瘤学会）, SNO （神经肿瘤学会）和 EURACAN（欧洲罕见癌症协作组）共识。SNO-EANO-EURACAN consensus on management of pineal parenchymal tumors》（doi: 10.1093/neuonc/noae128.）。

要点

•松果体区肿瘤是罕见的和生物多样性的实体，其最佳临床实践仍有待建立。

•本综述旨在为松果体固有肿瘤和肿块患者的临床治疗提供共识建议。

松果体实质肿瘤是罕见的肿瘤，缺乏循证治疗建议。这些肿瘤在生物学、临床特征和预后方面各不相同，需要从单纯手术切除到强化多模式抗肿瘤治疗。最近，国际合作研究揭示了这些肿瘤的基因组景观，导致世界卫生组织(WHO)第5版中枢神经系统肿瘤分类中基于分子的疾病分类的改进。在这篇综述中，我们总结了诊断和治疗方法的文献，并提出了实用的建议，临床处理包括实质肿瘤(松果体细胞瘤、中分化的松果体实质肿瘤和松果体母细胞瘤)、松果体囊肿和松果体区乳头状肿瘤的患者。

流行病学、鉴别诊断和种系易感性

松果体区肿瘤分布罕见且多样，仅占儿童和成人中枢神经系统(CNS)肿瘤的0.4%。男性(M:F比1.6:1)更常会被诊断，并且在发病率和病变类型上表现出年龄依赖性。松果体区肿块包括囊肿、固有松果体实质肿瘤(PPT)、松果体区乳头状肿瘤(PTPRs)以及其他良恶性实体[Pineal region masses encompass cysts as well as intrinsic pineal parenchymal tumors (PPT), papillary tumors of pineal region (PTPRs), and other benign and malignant entities.]。非恶性松果体囊肿是最常见的松果体区域肿块之一，通常在约1%的儿童和高达23%的成人中偶然诊断出来。包括松果体母细胞瘤(PB)、中分化松果体实质肿瘤(PPTID)和松果体细胞瘤(PC)在内的多种肿瘤具有不同的组织学、分级、分子和临床特征。PBs通常影响儿童(平均诊断年龄:13岁)，但具有显著的临床异质性:婴儿和幼儿的病例往往更具进袭性，难以治疗，而年龄较大的儿童和青少年的病例通常对治疗反应更好，生存率更高相比之下，PPTID、PC和PTPR主要见于成年人，分别在20-40岁、30 - 60岁和30岁左右达到高峰。松果体区肿瘤的鉴别诊断还包括生殖细胞瘤(GCT)、室管膜瘤、星形细胞瘤和非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤(ATRT)这篇综述将着重于儿童和成人PPTs的临床管理。

虽然大多数PTs是散发的，但有些是在种系易感性综合征的背景下出现的。这些包括视网膜母细胞瘤和生殖系RB1突变患者发生的PB，称为“三侧性视网膜母细胞瘤（trilateral retinoblastoma）”。大龄儿童的PBs可能与种系microRNA (miRNA)生物发生基因缺陷有关，如DGCR8 (DiGeorge综合征)和DICER1 (DICER1癌症易感综合征)，以及APC基因改变(Turcot综合征)。因此，无论家族史如何，建议对PB患者进行遗传咨询。

发病机制和假定的细胞起源

松果体的主要功能是通过分泌褪黑激素来调节昼夜节律。它的发育开始于妊娠2 - 4周，在同源盒基因的驱动下从间脑外翻出生后的腺体主要由松果体细胞组成，松果体细胞是产生褪黑激素的神经分泌细胞，以及相关的间质细胞，包括星形胶质细胞和小胶质细胞。为了与松果体和视网膜的光敏特性保持一致，两者都具有共同的光导特征，特别是转录因子CRX。

PPTs和PTPR是罕见的肿瘤，其生物学机制尚不清楚。据推测，PTPR是由室管膜细胞引起的相比之下，PPTs被认为是由松果体细胞产生的，高级别和低级别病变经常表现出组织学和分子特征，包括CRX的表达，褪黑激素生物合成酶(TPH1, HIOMT)和光转导酶(OPN4)。

组织病理学和分子特征

在松果体区肿瘤患者中，组织病理学特征是告知后续检查和进一步治疗方法的关键(图1)。

松果体实质瘤和乳头状瘤与正常松果体的组织病理学特征。正常松果体的特征性小叶结构表现为神经丝蛋白(NFP)的强表达，松果体细胞表现为CRX转录因子的表达和Ki-67染色阴性，松果体囊肿表现为典型的3层胶质样胶质细胞壁，松果体实质破坏，薄脑膜增厚，松果体细胞瘤(PC)表现为大而不规则的纤维性假梭状组织中典型的NFP强表达，CRX阳性，Ki-67指数低。中分化松果体实质肿瘤(PPTID)和松果体母细胞瘤(PB) - NFP表达降低，Ki-67指数分别为低、中、高级别病变。PTPR是一种独特的类似室管膜瘤的肿瘤，表达纤毛发生转录因子FOX-J1，上皮分化，细胞角蛋白18 (CK18)免疫阳性，不表达CRX。

图1。松果体实质瘤和乳头状瘤与正常松果体的组织病理学特征。正常松果体的特征性小叶结构表现为神经丝蛋白(NFP)的强表达，松果体细胞表现为CRX转录因子的表达和Ki-67染色阴性，松果体囊肿表现为典型的3层胶质样胶质细胞壁，松果体实质破坏，薄脑膜增厚，松果体细胞瘤(PC)表现为大而不规则的纤维性假梭状组织中典型的NFP强表达，CRX阳性，Ki-67指数低。中分化松果体实质肿瘤(PPTID)和松果体母细胞瘤(PB) - NFP表达降低，Ki-67指数分别为低、中、高级别病变。PTPR是一种独特的类似室管膜瘤的肿瘤，表达纤毛发生转录因子FOX-J1，上皮分化，细胞角蛋白18 (CK18)免疫阳性，不表达CRX。

PCs被世界卫生组织(WHO)认为是1级肿瘤，由小而均匀的成熟细胞组成，形成大的松果体细胞瘤，有丝分裂活性低，Ki-67增殖指数低。免疫组织化学特征包括突触素、NSE和NFP的强阳性，以及其他神经元标志物的可变表达。pc在表观遗传学上不同于PPTID和PBs，并且没有已知的复发性遗传改变。

PPTID是WHO分级2-3级的肿瘤，其特征是单形圆形细胞弥漫性片状和/或大小叶，具有中等至高的细胞性，圆形细胞核具有轻度至中度异型性，盐和胡椒染色质，比PBs更明显的细胞质。尽管有丝分裂活性可能有助于区分2级(平均Ki-67 5.2±0.4，范围2.3-7.2)和3级(平均Ki-67 11.2±2.0，范围3.0-20.0)肿瘤，但PPTID分级的标准仍不明确通过免疫组化，PPTIDs对synaptophysin（突触素）染色呈阳性，对NFP和嗜色粒蛋白a的标记不同，有趣的是，75%的PPTIDs表现出KBTBD4在框架内的反复插入，编码Cul3泛素连接酶接头，尽管其致癌作用尚未确定。

PBs是WHO分级的4级低分化胚胎性肿瘤，由无模式的密集排列的“小圆形蓝色细胞”组成，细胞边界不清，核质比高，细胞核不规则深染，偶有Homer Wright和Flexner-Wintersteiner菊形团，常有坏死区域。它们具有较高的Ki-67增殖指数(平均36.4±6.3，范围为20%-50%)，并且具有特征性的突触素和NSE免疫阳性，而与PC和PPTID相比，NFP和嗜铬粒蛋白A染色不一致，阳性更多地局限于单个细胞。重要的是，保留的BAF47/INI1免疫染色将它们与ATRT区分开来，ATRT也可以表现为松果体区域的小圆形蓝细胞肿瘤。

最近的多机构研究表明，PBs之间存在显着的表观基因组和基因组异质性，并且PBs现在被分为4个分子亚群，即miRNA加工改变1 (PB-miRNA1)， miRNA加工改变2 (PB-miRNA2)， RB1改变(PB-RB1)和MYC/FOXR2激活(PB-MYC/FOXR2)。4,12,21,22 PB-miRNA1和PB-miRNA2亚群表现出miRNA生物发生基因DICER1, DROSHA和DGCR8的生殖系或体细胞功能丧失改变。生殖系或体细胞RB1的改变，以及miR-17~92癌基因的改变，在PB-RB1中可见。PB-MYC/FOXR2肿瘤富含FOXR2原癌基因表达，并可表现出MYC拷贝数增加或扩增。一种罕见的PB变体，被称为松果体肿瘤，具有突出的神经外胚层和异源外间充质成分，与PB- myc /FOXR2肿瘤具有分子相似性。

PTPR是WHO分级的2-3级神经上皮性肿瘤，其特征是乳头状和实体成分、上皮样细胞和细胞角蛋白的免疫反应性。它们与PPTs的区别在于缺乏CRX染色和FOX-J1的阳性表达，FOX-J1是一种调节室管膜和脉络膜丛运动纤毛发生的转录因子。它们具有广泛的增殖活性(平均Ki-67为9%，范围为0%-25%)23ptpr具有不同的甲基化谱，在肿瘤亚群中经常出现10号染色体缺失和PTEN缺失。

总之，累积的分子研究已经确定了区分不同松果体区肿瘤的关键诊断改变(即DICER1、DROSHA、DGCR8、RB1、KBTBD4和PTEN)。这些体细胞和种系分子特征应与组织病理学和/或甲基化谱一起利用，以建立强有力的临床诊断，并为遗传性癌症易感性综合征的任何检查提供信息。

临床表现和初始内科管理

由于松果体区的解剖结构，患者常表现为梗阻性脑积水和颅内压升高(ICP;头痛、恶心、呕吐)和步态紊乱也可能出现视力症状，包括复视、视力改变和Parinaud综合征。患者必须根据高颅内压的预防措施进行推定稳定，同时在避免腰椎穿刺的情况下进行神经影像学检查，并在神经外科和重症监护的咨询下进行管理。如有可能，应将患者转至三级转诊中心进行进一步检查和管理。

影像诊断及分期

磁共振成像(MRI)仍然是用于PPTs的主要成像方式，但在紧急或资源有限的情况下，计算机断层扫描(CT)也可以提供关键信息，包括肿瘤部位、状态(如出血)、形态、与重要结构的关系以及包括脑积水在内的肿块影响程度(图2，补充图1)。CT还可以帮助区分不同钙化模式的肿瘤。例如GCT(补充图1A)和PPT(图2C)。MRI(带对比和平扫)最准确地描绘了松果体附近肿瘤的固有松果体肿块，包括起源于丘脑、脑干或胼胝体的星形细胞肿瘤。最佳MRI序列列示于补充表1。在可行的情况下，术中MRI可促进手术决策。应在术后72小时内进行MRI，以避免术后伪影，准确评估肿瘤残留。

图2。松果体母细胞瘤的磁共振成像特征。冠状面t2加权(A)和轴向FLAIR MRI显示松果体区肿瘤伴明显脑积水和室管膜脑脊液渗漏。轴向梯度(C)和T1-MRI对比(D)显示肿瘤“爆发性钙化(exploded calcification)”的分散易感性和强烈的对比增强。

PBs可表现为不均匀的影像特征，包括不同的对比增强、坏死、出血、频繁的局部浸润和柔脑膜播散。PBs的特点是弥散受限，表观弥散系数低，磁共振波谱显示胆碱升高，N-乙酰天冬氨酸减少，存在氨基乙磺酸，反映了其富细胞性和恶性性质。相比之下，PC表现为界限清晰的T1低/等信号和T2等/高信号病变，无弥散受限制，有不同程度增强，可呈囊性，伴或不伴出血。无出血的囊性PC可能类似松果体囊肿。PPTID 在T2加权图像上常表现为中高信号，增强后可表现为囊性。它们也可能表现出弥散受限制，这取决于肿瘤级别(3级vs 2级)。没有特定的MRI表现可靠地将PPTIDs与PC或PBs区分开来。

由于恶性松果体病变倾向于颅脑脊髓转移，术前完整神经轴的影像学检查是疾病分期的关键初始步骤。术前(如果已排除高颅内压)或术后10-14天通过LP获得脑脊液细胞学检查以减少术后碎片，对于评估潜在的显微镜疾病和完成疾病分期至关重要。由于PB和PPTID很少发生外中枢神经系统转移，因此不需要常规的中枢神经系统外分期，但如果怀疑非中枢神经系统转移，则应进行适当的检查。

(如果可以安全收集)术前应在血清和脑脊液中同时检测GCT标志物(甲胎蛋白、AFP和人绒毛膜促性腺激素，HCG)。检测血清和/或脑脊液中任一或两种标记物的升高水平可能足以诊断GCT，而无需手术和组织取样。然而，GCT标记物在纯生殖细胞瘤、成熟畸胎瘤和非分泌性非生殖细胞瘤性GCT (NGGCT)，如胚胎癌患者中可能是正常的。

围手术期管理，脑脊液分流和肿瘤导向手术

松果体区肿瘤的神经外科治疗包括脑积水治疗、诊断性组织获取(分泌性GCT除外)和指征时安全可行的切除。围手术期的决定是基于患者的临床状况和术前诊断研究的结果。肿瘤标本可通过开颅手术、立体定向和内镜入路获得。对于梗阻性脑积水引起的急性颅内高压患者，可置入脑室外引流管，最常通过额静脉进入侧脑室，以实现颅内压稳定。

大多数松果体区肿瘤患者表现为隐匿性脑积水，这为术前全面诊断和多学科会诊提供了时间。脑脊液分流术是一种可靠和持久的脑积水治疗方法，在资源有限的情况下是非常宝贵的。在具有神经内镜专业知识的中心，内镜第三脑室造瘘术是首选手术，因为在同一手术中可以尝试肿瘤组织取样(图3)，并且根据各自队列研究的系统分析，与分流相比，并发症发生率可能更低。如果需要治疗脑积水，应首先进行第三脑室造瘘术，然后进行肿瘤活检。手术轨迹可以包括一个或两个单独的钻孔，这取决于肿瘤的吻侧范围和相对于门罗孔的位置。

一例松果体母细胞瘤患者的脑脊液转移和活检。说明性照片显示(A)第三脑室底部的可视化和右额经门罗孔入路的背侧位置的PPT， (B)第三脑室造瘘术治疗脑积水，随后是后向PPT的内镜下肿瘤组织诊断取样。

图3。一例松果体母细胞瘤患者的脑脊液转移和活检。说明性照片显示(A)第三脑室底部的可视化和右额经门罗孔入路的背侧位置的PPT， (B)第三脑室造瘘术治疗脑积水，随后是后向内镜下PPT的肿瘤组织诊断取样。

影响手术切除的因素包括已知/推测的组织病理学诊断，神经结构的肿块占位效应，以及包括最大限度安全切除在内的多模式治疗。由于松果体区肿瘤与重要的神经血管结构密切相关，手术入路的选择是最重要和最重要的。松果体区域可以通过多种途径进入，每种途径都有其优点和局限性。最佳手术通道的选择取决于以下因素:

(1)病变与深部静脉网络的关系，包括脑内静脉、罗森塔尔基底静脉和盖伦静脉;

(2)直窦角;

(3)肿瘤沿脾和第四脑室底形成的垂直轴的高度;

(4)肿瘤与幕的关系;

(5)肿瘤的外侧范围。

对于某些肿瘤，可能需要多通道分期入路以充分切除。最常用的解剖和肿瘤特异性入路包括:

轻度倾斜/直鼻窦和位置低的肿瘤的中线幕下小脑上入路

外侧小脑上:一种改良的中线小脑上入路，适用于大多数松果体病变，特别是那些向外侧延伸到丘脑的病变。

枕叶经额叶:对于占据幕上和幕下空间的大肿瘤，需要轻微的枕叶操作来减轻术后视野缺损，这是一种通用的方法。

半球间经胼胝体入路:适用于肿瘤沿脾-第四脑室轴高部及肿瘤向前延伸至第三脑室的入路

总体肿瘤切除通常是低级别松果体病变(如PC)唯一需要的治疗方法，也是PPTID患者的首选方法。就PB而言，在分子分类之前的汇总队列研究表明，手术范围可能不会影响接受高强度多模式治疗的患者的生存；然而，相对于最近描述的PB分子亚群，尚不清楚手术对年轻患者低剂量或无辐射治疗的预后影响。对于在诊断时只进行了小范围肿瘤切除或活检的患者，化疗可能通过减少肿瘤血管和体积来促进二次手术。

实体特定管理:证据和建议

松果体区肿瘤的辅助治疗作用因肿瘤实体、组织学分级、分子分类或亚群而异。PC可以单独通过手术治疗，而多模式治疗对于PB患者的治愈是必不可少的(表1)。然而，对于PTPR和PPTID患者，辅助治疗的作用和需要仍然没有解决和争议。因此，应强烈鼓励松果体区肿瘤患者在现有的临床试验中预先登记。目前临床试验外治疗PB患者的证据和最佳实践建议总结如下。

松果体母细胞瘤（Pineoblastoma，PB）

2000年，世界卫生组织首次将PB作为一种独特的诊断引入，然而，长期以来，它一直是一种孤儿癌症，经常与其他组织学相似的实体混为一谈，并且没有专门的临床试验(表1)。截至2018年，发表的89项单独小型试验或系列的累积数据包括>500名PB患者，PB,报告的结果差异很大，从0%到92.9%的总生存率(OS)。合并临床队列研究，在PB分子分类之前，表明年龄和放疗是重要的预后因素。欧洲- head Start (n = 135)39和澳大利亚-北美(n = 178)的综合研究显示，> 3-4年的患者生存率更高，但采用放射保护入路治疗的年轻患者的预后明显较差。在两项研究中，非转移性疾病被确定为大龄儿童的有利预后因素。有趣的是，这些研究表明了可能的性别特异性生存因素，可能反映了后来定义的分子PB亚群中报告的性别偏好。

目前，人们对PB的4个DNA甲基化亚组(PB- miRNA1、PB- miRNA2、PB- RB1和PB- MYC /FOXR2)以及PPTID的一个单独亚组(图4)达成共识。PB- RB 1和PB- MYC/FOXR2肿瘤几乎全部发生在婴儿/幼儿中(中位年龄分别为2.1岁和1.4岁)，并且预后不理想(PB- MYC /FOXR2的5年PFS/OS: 17%/24%;PB-RB1: 19% / 30%)。4相比之下，PB-miRNA1和PB-miRNA2亚组肿瘤发生于年龄较大的儿童和青少年(中位年龄分别为8.5岁和11.8岁)，并具有良好至优异的预后(PB-miRNA1的PFS/OS: 57%/70%;PB-miRNA2: 86% / 100%)。值得注意的是，在COG高危胚胎性脑肿瘤ACNS0332试验中，根据SJMB03接受风险适应性23.4或36 Gy CSI和高剂量化疗联合自体干细胞抢救(HDl - ASCR)或36 Gy CSI和标准剂量化疗(SDC)治疗的PB-miRNA1和PB-miRNA2患者的共识分析显示出类似的有利结果。具有良好风险临床特征(GTR, M0)的PB- miRNA /2患者的5年无事件生存率(EFS)和OS均为100%，表明对于具有较低风险生物学和临床特征的这组患者，低强度治疗可能足够。

图4。松果体母细胞瘤亚型和中分化松果体实质肿瘤的人口学、临床和基因组特征(经Springer nature许可使用)。

PB在特定试验中儿童和青少年的结局

在多个历史和最近的研究中，无论临床风险特征如何，≥3岁的PB患者都接受更高剂量的36 Gy CSI和54-58 Gy松果体区增强治疗。早期的CCG-921试验报告，接受高风险辐射剂量和体积治疗的>18个月儿童的3年PFS/OS分别为61%/73%，随后是“一天8天”多药化疗方案。同样，后续试验CCG-99701，儿童≥3岁，接受36 Gy CSI联合长春新碱和卡铂，然后是SDC,报告的5年PFS/OS分别为62%/81%。在最近的COG ACNS0332研究中，>3岁的儿童接受长春新碱和随机卡铂治疗，同时接受36 Gy CSI和6个周期的顺铂、环磷酰胺、长春新碱和随机异维甲酸治疗，分子证实的PB患者的5年EFS/OS分别为62.8%/78.5%。因为ACNS0332在这些评估中作用不足，仍然不确定卡铂或异维甲酸的作用。无论高CSI剂量和化疗方案如何，转移性疾病是较差生存期(5年OS 50%-55%)和2 - 3倍复发风险的独立不良预后因素。

在欧洲，多中心SKK-HIT 91和HIT 2000试验分别评估了放疗前化疗(高剂量甲氨蝶呤、HDMTX的SDC)和脑室MTX诱导化疗强化对≥4年转移性PB患者生存期的影响。虽然HIT-91研究表明化疗前放疗会增加转移性进展，但在欧洲head Start队列研究中并未观察到这一点，因此放疗前化疗和脑室内MTX的作用仍不清楚。因此，对于高危髓母细胞瘤，类似SIOPE方法的放疗前化疗是一种需要进一步评估的策略。与髓母细胞瘤试验中使用适应辐射的风险类似，早期的研究旨在降低具有平均风险(AR)临床特征(非转移且切除后残余≤1.5 cm²)的PB患者的CSI剂量。SJMB03风险适应试验将23.4 Gy或36 Gy CSI与标准剂量或HDC-ACSR化疗相结合，报告了AR和HR PB患者的5年PFS/OS分别为100/100%和56.5%/60.3%。值得注意的是，一些研究报告了局部PB患者使用低剂量CSI或局灶性RT治疗的转移性复发。SJMB96试验报告了2例部分切除的局部PB患者使用风险适应CSI治疗的转移性复发。在PNET HR + 5试验中，9例PB患者的5年EFS/OS分别为67%/89%，3/6的局限性，组织学诊断的PB患者接受HDl - ASCR和局灶性RT治疗后，在诊断后1.4、2.7和4.6年发生转移性复发(均伴有残留疾病)，另外3例长期缓解(1例有GTR, 2例有残留疾病)这些发现表明，PB患者的治疗结果可能由临床风险特征以及肿瘤特异性生物学决定(表1)。

婴儿/幼儿

与年龄较大的儿童相比，婴儿和幼儿PB患者接受SDC和辐射保护的HDC化疗治疗的生存率令人失望。21,39,52,53历史性的仅SDC的婴儿POG试验报告了11名入组的小于3岁的患者，他们一致进展并最终在13个月内死亡，尽管有挽救性rt。27,44,54同样，小于18个月的PB患者仅接受CCG-921的SDC治疗，中位进展为4个月，15个月死亡率为100% 42最近基于SDC的SJYC07试验，对<3岁儿童进行风险适应性SDC和RT治疗，也报告了对于年龄>12个月的中度风险患者，完全切除局部疾病并接受延迟局灶性RT治疗，2年PFS/OS仅为14%，而高风险患者的PFS和OS为令人沮丧的0%

CCG-99703对患有恶性脑肿瘤的幼儿进行了三轮串联hdl - ascr评估，报告了8例组织学诊断为pb的患者的5年PFS为29%。55同样，Head Start I-III试验在SDC诱导后使用单周期的HDl - ASCR巩固，具有风险分层的CSI，也报告了23例≤6岁的患者的5年PFS/OS为9.7%/13%。55,57尽管使用HDl -ASCR与改善PFS和OS相关，但35%(8/23)的患者由于在诱导治疗期间和之后的早期进展而没有接受完全的巩固治疗，这表明在未来的试验中可能会缩短诱导期，增加HDl -ASCR周期和维持治疗。值得注意的是，在2000年的HIT研究中，3例年轻(<4岁)的转移性患者中，有2/3的患者因对延长强化诱导方案的不完全反应而接受了CSI，并伴有HDl - ASCR巩固，这表明CSI可能使一部分非常高风险的PB患者受益。

成年人

关于成人PB的数据很少，因此治疗方法主要是从儿童和青少年PB的管理中推断出来的。

针对PB分子亚群的治疗方法推荐

目前的证据表明，手术、多药化疗和放射联合治疗是重要的治疗方式，并可能针对儿童和成人出现的PB的分子特征进行定制。

考虑到具有AR临床特征的PB - miRNA /2患者(几乎完全或完全切除，无转移)的良好结果，无论SDC或HDC和风险适应23.4或36 Gy CSI治疗，可以对这些低风险患者进行缩短SDC和/或减少23.4 Gy CSI剂量的降级。值得注意的是，在汇总的PB-miRNA2患者队列中，仅报告了局部失败，这加强了降低AR PB-miRNA2患者辅助强度的主张。对于部分切除和/或转移性疾病的miRNA1患者，无论增强的HDC或更高剂量的36 Gy CSI，结果都是相似的。因此，目前，最大安全手术后(1)高剂量CSI和胚胎肿瘤型化疗(CCNU/环磷酰胺、顺铂和长春新碱)，或(2)放疗前化疗后高剂量CSI和简化化疗疗程(表2)，仍然是这些高危患者的最佳治疗选择，包括罕见的高危PB-miRNA2肿瘤患者值得注意的是，近70%的PB- miRNA1患者的失败是远处的，通常是晚期的，这表明需要使用或不使用新药物延长治疗时间，并改善对显微镜下或明显转移性疾病的靶向治疗。

表2。松果体实质肿瘤的治疗方法建议。

目前还没有治疗方案能够为婴幼儿PB患者提供显著的生存益处，其中大多数患者具有高度转移的FOXR2/MYC和RB 1改变亚组。SDC方案与脑室内MTX或早期局灶放疗的益处并没有一致地被证明能显著改善PB结果。目前，常用的治疗方案包括结合HDC-ASCR的强化化疗方案，该方案已被用于延迟这些幼儿的放射治疗，但对长期生存的实际益处仍未得到证实重要的是，在可能的情况下，应该向这些高危患者提供早期、预先登记的新型临床试验。

中分化松果体实质肿瘤

PPTID是罕见且异质性的病变，很难从组织学上与PB区分。基于组织学的研究报告，5年PFS和OS分别为42%-82%和39%-84%，关于WHO 2级和3级PPTID的PFS/OS的观察结果相互矛盾。PPT共识中分子分类PPTID患者预后良好，5年PFS/OS为81%/86%，进一步的表观基因组异质性与KBTBD4状态一致.关于PPTID的临床和治疗相关预后因素的数据缺乏，现有的基于组织学的数据往往是相互矛盾的，可能与PB的纳入相混淆。在相当大比例的患者中，完全切除后通常进行手术，大多数研究建议进行GTR,然而手术切除的影响有不同的报道。同样，辅助放疗和化疗的作用也与PPTID患者的生存有不同的联系。不同的放疗方式、剂量和范围，包括病灶到全脑或CSI±局部推量和伽玛刀也经常用于治疗PPTID;然而，仍不清楚辅助放疗是否有利于3级、转移性或次全切除肿瘤的患者，或所有的PPTID。没有标准化的化疗方案，以铂为基础的抗肿瘤药物经常与烷基化剂、长春花生物碱和拓扑异构酶抑制剂联合用于PPTID患者。

治疗建议

缺乏可靠的前瞻性研究/数据，非常需要为PPTID患者的最佳实践提供信息。根据现有数据，提出了一种PPTID的三步处理算法(表2)。

PC, PTPR和松果体囊肿

松果体细胞瘤（PC）

松果体细胞瘤（PCs）是低级别的松果体实质肿瘤，很少有转移，手术切除是主要的治疗方式。没有关于PC的前瞻性随机数据。一项对166例手术伴/不伴局灶性放疗的患者的系统回顾报告，切除肿瘤患者的5年PFS为90%，而仅活检肿瘤患者的5年PFS为75%肿瘤GTR患者的5年PFS为100%，而RT与肿瘤残留患者的生存改善无关。对于组织学证实的PC患者，推荐单纯手术切除作为一线治疗标准(表2)。在无法完全切除肿瘤的情况下，对于复发肿瘤患者，可考虑局灶性RT或立体定向放射外科作为替代治疗。

松果体乳头状瘤（PTPR）

PTPR在高达3 / 4的病例中局部复发，很少有脑膜轻散。尚不清楚辅助治疗包括局灶RT加/不加化疗对PTPR的作用。完全切除肿瘤和较年轻的患者年龄与较好的OS相关，而较高的肿瘤有丝分裂活性和增殖指数(≥10%)与较差的患者PFS 相关。

最大限度的安全切除仍然是治疗PTPR患者的主要方法;然而，对于不可切除的、高度增殖的或复发的肿瘤，应考虑局灶性放疗(表2)。病例报告也表明，贝伐单抗或mTOR抑制对PTEN改变的PTPR有潜在作用。

松果体囊肿

大多数松果体囊肿是无症状的，偶然发现的。单纯的松果体囊肿不引起脑脊液阻塞或视力问题，应保守处理。大多数松果体囊肿(> 80%)的大小不随时间变化，而少数囊肿变小，更小比例的囊肿适度增长即使是连续成像的价值也是不确定的，因为大多数具有稳定的尺寸或成像特征对于非特异性症状如头痛或疲劳的患者，应及时进行2次连续扫描(如间隔1年)以证明稳定性是合理的；除非有影像学、症状或GCT肿瘤标志物升高，否则不需要长期影像学随访。

松果体囊肿应保守处理，并与患者进行咨询和安抚(表2)。很少有较大的松果体囊肿导致顶盖和脑导尿管压迫，导致视力障碍或脑积水，需要通过开放或内镜囊肿开窗和/或囊肿壁切除术进行手术治疗。类似的手术注意事项讨论PPT适用于松果体囊肿。尽管对于较大囊肿的处理仍存在争议，但单纯性囊肿患者的非特异性症状和与脑积水无关的头痛并不是手术干预的普遍适应证。

未来的发展方向

未来改进PTs患者管理的努力需要统一基于分子的诊断实践和治疗策略，以便在不同的司法管辖区产生高质量的临床证据，最好是在前瞻性试验的背景下。由于个体诊断的稀缺性，包括新的实体，如SMARCB1突变的粘稠性黏液样肿瘤，国际合作对于有意义的临床影响的功效分析至关重要。

分子PPT亚群的发现代表着朝着生物学知情的风险分层迈出的关键一步，以指导传统模式的最佳使用，以及开发和测试新的治疗方法和药物。对于低风险的PB-miRNA1和PB-miRNA2患者(即局部可切除的疾病)，安全降低强度或消除CSI和/或化疗的策略将是关键的下一步，并且可能通过开发和采用用于最小残留疾病的新型生物标志物来加速。对于高风险的PB-miRNA1患者，需要创新的策略来治疗或减轻转移性疾病。研究预测标记，包括种系遗传改变，以及深入研究克服辐射和化学耐药的靶向生物学机制和新的药物递送方法将是重要的。

对于患有转移发生率最高的PBs (PB-MYC/FOXR2和PB-RB1)的婴幼儿，由于尚不清楚有限领域或CSI的益处，疾病控制仍然非常具有挑战性。尽管如此，对于这些非常年轻，特别是神经认知脆弱的患者，应该避免使用CSI。迫切需要更大的努力将IT疗法纳入转移性疾病的治疗或预防，以及前期实验性治疗试验。开发高保真模型，研究这些超高风险患者的靶向机制和新型药物应该是一个优先事项。最近对Rb1缺陷小鼠PB模型的研究已经确定了针对溶酶体生物发生的临床有效药物作为潜在的新疗法尽管MYC/FOXR2 PB模型仍有待建立，但这些模型对于测试靶向PB中MYC和/或FOXR2信号的药物将非常有价值。新兴的利用细胞或免疫治疗的新策略也代表了包括PB在内的胚胎性脑肿瘤的重要新治疗方法。值得注意的是，检查点蛋白B7H3在胚胎肿瘤中经常上调，可以使用放射性标记单克隆抗体(Omburtamab)或CAR-T细胞(NCT04185038)靶向。在PPTID的情况下，采用提议的三步算法将允许患者结果与生物标志物(如组织学变异和甲基化亚型)一起被询问。对于PTEN改变的PTPR患者，使用mTOR抑制剂或PI3K抑制剂作为补救措施将有助于评估其在这种容易复发的实体中的疗效。

鉴于松果体肿块的中心位置，理想情况下应考虑可用的质子束治疗，并遵循公平驱动的做法来建立和共享此类资源。此外，液体活检技术的使用，如脑脊液样本的循环肿瘤DNA分析，应整合到即将进行的前瞻性试验中，作为残留疾病的分子标记，以建立个性化医疗。

总结

最近在我们对PPTs的生物学和临床理解方面取得的进展说明了国际合作的重要性，以及对罕见中枢神经系统肿瘤高质量肿瘤库和患者登记的支持。通过综合组织病理学和分子方法对实体的定义有助于推进风险预测，并将为下一代前瞻性临床试验提供信息。对于高风险的PB，迫切需要强有力的转化研究和合理的新疗法的后续评估。由于其稀缺性，这些将不得不在大型国际试验联盟中进行。同样，对于有利风险疾病，需要评估治疗的降级程度。同样，对于PPTID和PTPR患者的统一治疗策略将为其管理的最佳方法提供进一步的证据，因为仍然存在重大的模糊性。